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Las nuevas ayudas del estudio explican porqué los tumores del pulmón giran agresivo

El cáncer de pulmón es el asesino del número 1 entre cánceres, especialmente cuando es del no-pequeño tipo de la célula. Entre éstos, las adenocarcinomas son el tipo más común y más agresivo. Estos tumores también muestran una tendencia fuerte de mostrar el dedifferentiation, o la baja de las características que caracterizan una célula madura del pulmón. Esto también hace difícil diagnosticar o tratar este tumor puesto que la célula del origen es con frecuencia un misterio. Los científicos pueden ahora explicar que éste es el resultado de la cooperación entre dos mutaciones separadas.

La investigación anterior ha mostrado que las mutaciones en dos caminos de la célula, la cinasa del MAPA y el P13' - el camino de la transmisión de señales del lípido, está implicado sobre todo en el cerca de 75% de adenocarcinomas del pulmón. Éstos son normalmente reguladores de la proliferación de célula, pero cuando ocurre cualquiera de dos mutaciones del cáncer, pueden el overstimulate uno de estos caminos, haciendo un tumor formar. Sin embargo, cualquiera de estas mutaciones no puede causar el cáncer solo. El mecanismo por el cual cooperan para producir el cáncer de pulmón era no entendible.

Un nuevo estudio se centra en determinar el cambio fundamental en estas células que hace cánceres convertirse del escenario microscópico adelante para llegar a ser grande y agresivo.

Como el investigador Ed van Veen dice, ““los caminos cooperan para impulsar el incremento de tumores malos, pero no sabíamos qué cambios moleculares ocurrieron como resultado de esta cooperación y las células del pulmón pierden sus características mientras que el cáncer se convierte.”

Haber de imagen: Muratart/Shutterstock
Haber de imagen: Muratart/Shutterstock

¿Cómo el estudio fue hecho?

En muchos estudios en las células del ratón que genético se han dirigido para insertar la cinasa cáncer-que ascendía BRAFV600E solamente en el tipo - 2 pneumocytes (pneumocytes AT2). Esta mutación causa tumores benignos con las células que se asemejan fuertemente a las células del origen, a saber, los pneumocytes AT2. La mutación de BRAF requiere así siempre otra acción antes de que ocurra el cambio malo.

El estudio actual usado especialmente dirigió los ratones que contuvieron un gen condicional de BRAFCAT junto con el mRNA bicistronic que expresó el mutante BRAF y el tdTomato. Un alelo condicional es un gen que se puede suprimir en un tejido específico usando una enzima del recombinase de Cre que actúe solamente en ese tejido. Así estos ratones expresan el gen de BRAFV600E solamente en los pneumocytes AT2, conjuntamente con el gen del tdTomato (que expresa una proteína fluorescente roja muy brillante como marcador) que la enzima de Cre se activa una vez. Esto ayuda a descubrir configuraciones diversas de la expresión génica de BRAFV600E por la fluorescencia resultante.

Estos ratones también fueron dirigidos para otro gen de mutante llamado PIK3CAH1047R que es una forma activada del P13' - cinasa-α, en' el camino el P13. Los entonces estudiaron para los niveles de expresión de diversos genes y proteínas en diversos escenarios del revelado del tumor.

¿Qué el estudio mostró?

Como se esperaba la mutación de BRAF produjo un tumor benigno del pulmón. En el aislamiento PIK3CAH1047R podía ni siquiera iniciar la formación del tumor. Sin embargo, cuando ambos estaban presentes, los cambios trabajan juntos para comenzar los tumores que no sólo llegaron a ser malos rápidamente, pero también perdieron sus características maduras tales como producción del tensioactivador, e incremento rápido y extensión mostrados.

Al mismo tiempo, no había aumento en la producción de las proteínas que dan a células maduras del pulmón AT2 su identidad, es decir, factores como NKX2-1, FOXA1, o FOXA2 que regulen la transcripción de las proteínas del pneumocyte del sello AT2. Esto muestra que la baja de los marcadores AT2 no está relacionada con la baja de estos factores.

Inversamente, los científicos sugieren que las características de las células maduras del pulmón AT2 sean mantenidas por la función de otra molécula llamada PGC1α dentro del núcleo de célula del tumor. Cuando se impone silencio este gen de PGC1α, los tumores con la expresión de BRAFV600E pierden estas características. Tumores que muestran a demostración del fenotipo de BRAFV600E/PIK3CAH1047R un downregulation constante de la expresión de PGC1α. Esto aparece ocurrir vía el camino de P13K.

PGC1α aparece actuar en cooperación con los factores NKX2-1 y FOXA1 de la transcripción, activando los genes del promotor que aumentan la expresión de los productos AT2 como el tensioactivador, que se reduce marcado en su ausencia.

¿Qué aprendemos?

Es decir la adquisición de características malas era debido a la expresión simultánea de las dos mutaciones, BRAFV600E y PIK3CAH1047R independientes en las células del tumor. El modelo nuevo del ratón utilizó aquí promesas de ser muy útil para la investigación adicional en estas mutaciones separadas. La baja de las características maduras de la célula del pulmón se conecta a la disminución de los niveles de la proteína de PGC1α.

El investigador Martin McMahon dice, “tomado junto, nuestra luz del cobertizo de los resultados en los mecanismos por los cuales los caminos implicados en el revelado del tumor del pulmón también cooperan para influenciar la especialización de las células del tumor.”

Journal reference:

Mutationally-activated PI3’-kinase-α promotes de-differentiation of lung tumors initiated by the BRAFV600E oncoprotein kinase. J Edward van Veen, Michael Scherzer, Julia Boshuizen, Mollee Chu, Annie Liu, Allison Landman, Shon Green, Christy Trejo, & Martin McMahon. eLife 2019;8:e43668. https://doi.org/10.7554/eLife.43668. https://elifesciences.org/articles/43668

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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