La découverte peut aider à recenser des signes de diabète de type 1 plus tôt

Une étude neuve a prouvé qu'il y a des différences important dans les antigènes de la classe II de MHC sur le peptide d'insuline qui est déficient en mellitus de diabète de type 1 (T1DM). Ceux-ci déterminent la réaction des cellules de T au peptide d'insuline qui entraîne la destruction de l'insuline.

Une découverte neuve de recherche de Scripps peut aider à recenser des signes de diabète de type 1 plus tôt qu
Une découverte neuve de recherche de Scripps peut aider à recenser des signes de diabète de type 1 plus tôt qu'est actuel possible, activant l'intervention de la maladie à un moment critique. Crédit d'image : Remarque d'image franc/Shutterstock

L'étude actuelle découverte comment des peptides sont identifiés par des cellules de T dans la partie très précédente de la réaction auto-immune. Elles regardent maintenant répétantes leurs résultats chez l'homme, qui pourraient aider à concevoir les molécules qui peuvent particulièrement empêcher ces cellules de T. Si des patients à risque pourraient être trouvés pendant la phase de pre-diabètes, le début de la maladie clinique pourrait être bien évité.

Le chercheur Luc Teyton dit, « à l'aide des technologies unicellulaires pour étudier la phase prediabetic de la maladie, nous avons pu joindre mécaniste les cellules de T spécifiques d'anti-insuline avec la réaction auto-immune vue en diabète de type 1. »

Environ 1,25 millions de personnes ont T1DM juste aux Etats-Unis, qui a comme conséquence le déficit aigu et sévère d'insuline. Puisque l'insuline libère le glucose absorbé de l'intestin, le poussant dans les muscles et d'autres tissus, son déficit entraîne les taux de sucre sanguin élevés ajoutés au manque aigu d'essence pour d'autres tissus cellulaires. La seule sortie est suivent attentivement leurs taux de sucre sanguin et emploient des injections d'insuline pour le maintenir normal.

Comment T1DM surgit

Le MHC (lieu principal d'histocompatibilité) ou le système HLA est un ensemble de gènes qui sont impliqués dans la reconnaissance immunisée des antigènes d'individu et de non-individu. Des gènes codant pour les gènes humains d'antigènes (HLA) de leucocyte ont été découverts pour être liés à l'auto-immunité plus d'il y a quatre décennies. T1DM a été lié aux mutations dans le HLA DR3 et HLA DR4, en particulier aux molécules HLA-DQ2 et HLA-DQ8. Ceci a mené à la compréhension que les cellules de T ont identifié ces molécules de mutant sur le peptide d'insuline, menant à la crise à cellule T sur l'insuline. La question est demeurée : comment les cellules de T ont-elles obtenu attirées à la molécule de HLA ?

Pour répondre à ceci, les chercheurs ont regardé les prises de sang diabétiques de souris dans la maladie très première, utilisant l'analyse unicellulaire et d'autres techniques puissantes. C'est le premier type que ces types à cellule T ont été vérifiés avec une telle technique. Le résultat était une vue incroyablement détaillée de la façon dont la cellule a fonctionné et des différences génétiques entre les types variés de cellules de T.

Le contact P9

Chaque molécule de HLA liée à T1DM a un remontage sur la cinquante-septième position du bêta réseau, où l'acide aspartique est substitué par un acide aminé neutre. Ceci entraîne un changement dans la chimie extérieure qui maintient la molécule stable et capable fixer à son peptide d'objectif. D'autre part, il produit la correction chargée d'a franchement - à un emplacement appelé la poche P9 qui est exposée à la surface où le grippement de peptide se produit.  Ceci biaise la molécule de MHC II vers les peptides obligatoires avec des acides aminés acides à la bonne place. Cependant, ces molécules diabetogenic de MHC II grippent également des peptides sans une charge si négative, laissant la correction positive ouverte pour la reconnaissance par des cellules de T avec plus de 30 fois l'affinité originelle.

Les chercheurs appellent ce phénomène le contact P9. L'étude actuelle prouve que l'acide aminé à la position beta-57 détermine quel clone des cellules de CD4+ est activé et augmenté pour le grippement spécifique et la destruction de peptide d'insuline.

Molécule neuve de MHC pour vérifier le contact P9

Ce type de reconnaissance à cellule T pourrait servir de base aux affections auto-immune comme maladie coeliaque qui sont attentivement liées à de telles molécules acide-substituées aspartiques de beta-57 MHC.  Cependant, il n'y avait aucun tétramère de MHC qui pourrait être employé pour évaluer cette hypothèse. Les chercheurs ont pour cette raison synthétisé les tétramères I-Ag7 qui pourraient gripper l'un ou l'autre des deux types du peptide Ins9-23, pour vérifier le modèle du contact P9 en peptide de T1D.The Ins12-20 a une glycine à P9, alors qu'Ins13-21 a un résidu de l'acide glutamique P9.

Normalement les cellules de T identifient l'insuline seulement après qu'elle a été décomposée dans l'antigène présentant à des cellules des VBTT) dans le peptide Ins13-21. Cependant, il y a un autre éclat de peptide d'insuline, Ins12-20, qui n'est pas présenté par des VBTT parce que ces cellules l'éliminent. Celles-ci sont normalement présentées seulement quand les crinosomes de cellule bêta décomposent partiellement des molécules d'insuline aux éclats et les relâchent alors. Quand le contact P9 est présent, les cellules de T peuvent identifier ces éclats et crise initiée d'insuline.

Si la théorie du contact P9 est correcte, il devrait y avoir plus de cellules de T de CD4+ qui identifient les composés de peptide-MHC avec des acides aminés neutres à P9. Ceci a été confirmé par des études plus tôt par les mêmes chercheurs. Deuxièmement, de telles cellules de T devraient être activées plus tôt que ceux qui répondent à MHC contenant des résidus d'acide aspartique ou de glutamate, à cause des interactions charge charge.

Au tout début de la réaction auto-immune à l'insuline, les cellules de T qui ont été principalement vues étaient les cellules de T anti-Ins12-20, qui exigent d'un contact P9 d'identifier le peptide. Quand l'acide aspartique a été ajouté de retour à la position 57 de l'I-Ag7 in vivo, ces cellules de T ont disparu.

L'étude propose que le contact P9 soit plus important en commençant un paquet d'impulsions tôt de destruction d'insuline plutôt que l'étape progressive de T1DM. Le contact P9 permet la cellule T grippant à l'antigène d'insuline, facilitant l'infiltration à cellule T et la destruction auto-immune d'insuline.

Origine des cellules de T d'anti-insuline

Puisque chaque genre d'insuline, et ses produits de panne et de SIG-synthèse, est présent autour des îlots, il est le plus susceptible évoluer auto-immunité à l'insuline ici. Les chercheurs avaient l'habitude les configurations spécifiques de l'expression du gène pour découvrir où les cellules de T d'anti-insuline ont été produites. Ancien, on ont pensé que ceux-ci pourraient venir des ganglions lymphatiques pancréatiques. Cependant, ils ont constaté que la signalisation de récepteur et l'extension à cellule T de cellule T se produisent seulement dans l'îlot et pas dans les ganglions lymphatiques du pancréas. L'aide de T et les cellules de réglementation de T étaient impliqués dans l'infiltration à cellule T des îlots pancréatiques.

Cette étude aide à comprendre le rôle des molécules de MHC II en entraînant le diabète auto-immune. Il est possible que les médicaments ou les anticorps de petite molécule qui peuvent bloquer la capacité obligatoire de la position beta-57 de HLA-DQ8 pourraient éviter le début de cette maladie.

L'état est apparu en immunologie de la Science de tourillon le 30 août 2019.

Journal reference:

Position β57 of I-Ag7 controls early anti-insulin responses in NOD mice, linking an MHC susceptibility allele to type 1 diabetes onset. Louis Gioia, Marie Holt, Anne Costanzo, Siddhartha Sharma, Brian Abe Lisa Kain, Maki Nakayama, Xiaoxiao Wan, Andrew Su, Clayton Mathews, Yi-Guang Chen, Emil Unanue and Luc Teyton. Science Immunology. 30 Aug 2019: Vol. 4, Issue 38, eaaw6329. DOI: 10.1126/sciimmunol.aaw6329. https://immunology.sciencemag.org/content/4/38/eaaw6329

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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