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A descoberta pode ajudar a identificar mais cedo sinais do tipo - 1 diabetes

Um estudo novo mostrou que há umas diferenças significativas nos antígenos da classe II de MHC no peptide da insulina que é deficiente no tipo - 1 diabetes mellitus (T1DM). Estes determinam a resposta das pilhas de T ao peptide da insulina que causa a destruição da insulina.

Uma descoberta nova da pesquisa de Scripps pode ajudar a identificar mais cedo sinais do tipo - 1 diabetes do que é actualmente possível, permitindo a intervenção da doença em um momento crítico. Crédito de imagem: Ponto de imagem franco/Shutterstock
Uma descoberta nova da pesquisa de Scripps pode ajudar a identificar mais cedo sinais do tipo - 1 diabetes do que é actualmente possível, permitindo a intervenção da doença em um momento crítico. Crédito de imagem: Ponto de imagem franco/Shutterstock

O estudo actual encontrado como os peptides são reconhecidos por pilhas de T na parte inicial mesma da resposta auto-imune. Estão olhando agora de repetição seus resultados nos seres humanos, que poderiam ajudar a projectar as moléculas que podem especificamente inibir estas pilhas de T. Se em risco os pacientes poderiam ser detectados na fase do pre-diabetes, o início da doença clínica poderia bem ser impedido.

O pesquisador Luc Teyton diz, “usando tecnologias da único-pilha para estudar a fase prediabetic de doença, nós pudemos ligar mechanistically pilhas de T específicas da anti-insulina com a resposta auto-imune vista no tipo - 1 diabetes.”

Aproximadamente 1,25 milhões de pessoas têm T1DM apenas nos EUA, que conduz à deficiência aguda e severa da insulina. Desde que a insulina cancela a glicose absorvida do intestino, introduzindo o nos músculos e em outros tecidos, sua deficiência causa os níveis altos do açúcar no sangue acoplados com a falta aguda do combustível para outros tecidos do corpo. A única maneira para fora é monitora pròxima seus níveis do açúcar no sangue e usa injecções da insulina para mantê-la normal.

Como T1DM elevara

O sistema de MHC (locus principal do histocompatibility) ou de HLA é um grupo de genes que são envolvidos no reconhecimento imune de antígenos do auto e do não-auto. Os genes que codificam para genes humanos dos antígenos (HLA) da leucócito foram descobertos para ser ligados à auto-imunidade sobre quatro décadas há. T1DM foi ligado às mutações no HLA DR3 e em HLA DR4, em particular às moléculas HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Isto conduziu à compreensão que as pilhas de T reconheceram estas moléculas do mutante no peptide da insulina, conduzindo ao ataque de célula T na insulina. A pergunta permaneceu: como as pilhas de T obtiveram atraídas à molécula de HLA?

Para responder a este, os pesquisadores olharam amostras de sangue do rato do diabético na doença muito adiantada, usando a análise da único-pilha e outras técnicas poderosas. Este é o primeiro tipo que estes tipos de célula T foram testados com tal técnica. O resultado era uma vista incredibly detalhada de como a pilha funcionou e de diferenças genéticas entre vários tipos de pilhas de T.

O interruptor P9

Cada molécula de HLA associada com o T1DM tem uma substituição na 57th posição da beta corrente, onde o ácido aspartic é substituído por um ácido aminado neutro. Isto causa uma alteração na química de superfície que mantem a molécula estável e capaz de anexar a seu peptide do alvo. Por outro lado, produz a correcção de programa cobrada da positivamente - em um lugar chamado o bolso P9 que é expor à superfície onde o emperramento do peptide ocorre.  Isto enviesa a molécula de MHC II para peptides obrigatórios com ácidos aminados ácidos no lugar direito. Contudo, estas moléculas diabetogenic de MHC II igualmente ligam peptides sem uma carga tão negativa, deixando a correcção de programa positiva aberta para o reconhecimento por pilhas de T com as mais de 30 vezes a afinidade original.

Os pesquisadores chamam este fenômeno o interruptor P9. O estudo actual mostra que o ácido aminado na posição beta-57 determina que clone de pilhas de CD4+ é activado e expandido para o emperramento específico e a destruição do peptide da insulina.

Molécula nova de MHC para testar o interruptor P9

Este tipo de reconhecimento de célula T poderia ser a base para as desordens auto-imunes como doença celíaca que são ligadas pròxima a tais moléculas ácido-substituídas aspartic de beta-57 MHC.  Contudo, não havia nenhum tetramers de MHC que poderia ser usado para testar esta hipótese. Os pesquisadores sintetizaram conseqüentemente os tetramers I-Ag7 que poderiam ligar qualquer um dos dois tipos do peptide Ins9-23, para testar o modelo do interruptor P9 no peptide de T1D.The Ins12-20 têm uma glicina em P9, quando Ins13-21 tiver um resíduo do ácido P9 glutamic.

Normalmente as pilhas de T reconhecem a insulina somente depois que foi dividida dentro do antígeno que apresenta as pilhas APCs) no peptide Ins13-21. Contudo, há um outro fragmento do peptide da insulina, Ins12-20, que não é apresentado por APCs porque estas pilhas o eliminam. Estes são apresentados normalmente somente quando os beta crinosomes da pilha dividem parcialmente moléculas da insulina aos fragmentos e os liberam então. Quando o interruptor P9 esta presente, as pilhas de T podem reconhecer estes fragmentos e ataque iniciado da insulina.

Se a teoria do interruptor P9 está correcta, deve haver mais pilhas de T de CD4+ que reconhecem os complexos do peptide-MHC com ácidos aminados neutros em P9. Isto foi confirmado por uns estudos mais adiantados pelos mesmos pesquisadores. Em segundo lugar, tais pilhas de T devem ser activadas mais cedo do que aquelas que respondem a MHC que contem resíduos do ácido aspartic ou do glutamato, devido às interacções carga-baseadas.

No princípio da resposta auto-imune à insulina, as pilhas de T que foram consideradas principalmente eram as pilhas de T anti-Ins12-20, que exigem um interruptor P9 reconhecer o peptide. Quando o ácido aspartic foi adicionado para trás na posição 57 do I-Ag7 in vivo, estas pilhas de T desapareceram.

O estudo sugere que o interruptor P9 seja mais importante em iniciar uma explosão adiantada da destruição da insulina um pouco do que a progressão de T1DM. O interruptor P9 permite o t cell que liga ao antígeno da insulina, facilitando a infiltração de célula T e a destruição auto-imune da insulina.

Origem das pilhas de T da anti-insulina

Desde que cada tipo da insulina, e seus produtos da divisão e da mis-síntese, estam presente em torno das ilhotas, a auto-imunidade à insulina é mais provável de evoluir aqui. Os pesquisadores usaram testes padrões específicos da expressão genética para encontrar onde as pilhas de T da anti-insulina foram produzidas. Anteriormente, muitos pensaram que estes puderam vir dos nós de linfa pancreáticos. Contudo, encontraram que a sinalização do receptor e a expansão de célula T do t cell ocorrem somente na ilhota e não nos nós de linfa do pâncreas. O ajudante de T e as pilhas reguladoras de T foram envolvidos na infiltração de célula T das ilhotas pancreáticos.

Este estudo ajuda a compreender o papel de moléculas de MHC II em causar o diabetes auto-imune. É possível que as drogas ou os anticorpos pequenos da molécula que podem obstruir a capacidade obrigatória da posição beta-57 de HLA-DQ8 poderiam impedir o início desta doença.

O relatório apareceu na imunologia da ciência do jornal o 30 de agosto de 2019.

Journal reference:

Position β57 of I-Ag7 controls early anti-insulin responses in NOD mice, linking an MHC susceptibility allele to type 1 diabetes onset. Louis Gioia, Marie Holt, Anne Costanzo, Siddhartha Sharma, Brian Abe Lisa Kain, Maki Nakayama, Xiaoxiao Wan, Andrew Su, Clayton Mathews, Yi-Guang Chen, Emil Unanue and Luc Teyton. Science Immunology. 30 Aug 2019: Vol. 4, Issue 38, eaaw6329. DOI: 10.1126/sciimmunol.aaw6329. https://immunology.sciencemag.org/content/4/38/eaaw6329

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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