El descubrimiento puede ayudar a determinar signos de la diabetes del tipo 1 anterior

Un nuevo estudio mostró que hay diferencias importantes en los antígenos de la clase II de MHC en el péptido de la insulina que es deficiente en la diabetes del tipo 1 mellitus (T1DM). Éstos determinan la reacción de las células de T al péptido de la insulina que causa la destrucción de la insulina.

Un nuevo descubrimiento de la investigación de Scripps puede ayudar a determinar signos de la diabetes del tipo 1 anterior que actualmente posible, habilitando la intervención de la enfermedad en un momento crítico. Haber de imagen: Punto de imagen franco/Shutterstock
Un nuevo descubrimiento de la investigación de Scripps puede ayudar a determinar signos de la diabetes del tipo 1 anterior que actualmente posible, habilitando la intervención de la enfermedad en un momento crítico. Haber de imagen: Punto de imagen franco/Shutterstock

El estudio actual descubierto cómo los péptidos son reconocidos por las células de T en la parte anterior muy de la reacción autoinmune. Ahora están observando que relanzan sus resultados en los seres humanos, que podrían ayudar a diseñar las moléculas que pueden inhibir específicamente estas células de T. Si los pacientes en peligro podrían ser descubiertos en la fase de la pre-diabetes, el inicio de la enfermedad clínica podría ser prevenido bien.

El investigador Lucas Teyton dice, “usando las tecnologías unicelulares para estudiar la fase prediabetic de la enfermedad, hemos podido mecánico conectar las células de T específicas de la anti-insulina a la reacción autoinmune vista en diabetes del tipo 1.”

Cerca de 1,25 millones de personas de tienen T1DM apenas en los E.E.U.U., que da lugar a deficiencia aguda y severa de la insulina. Puesto que la insulina autoriza la glucosa absorbente de la tripa, activándola en los músculos y otros tejidos, su deficiencia causa los altos niveles de azúcar de sangre acoplados con la falta aguda de combustible para otros tejidos de la carrocería. La única salida es vigila de cerca sus niveles de azúcar de sangre y utiliza inyecciones de la insulina para mantenerla normal.

Cómo se presenta T1DM

El sistema de MHC (lugar geométrico importante de la histocompatibilidad) o de HLA es un equipo de los genes que están implicados en el reconocimiento inmune de los antígenos del uno mismo y del no-uno mismo. Los genes que cifraban para los genes humanos de los antígenos (HLA) del leucocito fueron descubiertos para ser conectados a la autoinmunidad durante hace cuatro décadas. T1DM fue conectado a las mutaciones en el HLA DR3 y HLA DR4, particularmente a las moléculas HLA-DQ2 y HLA-DQ8. Esto llevó a la comprensión que las células de T reconocieron estas moléculas del mutante en el péptido de la insulina, llevando al linfocito T ataque contra la insulina. Seguía habiendo la pregunta: ¿cómo las células de T consiguieron atraídas a la molécula de HLA?

Para contestar a esto, los investigadores observaban muestras de sangre diabéticas del ratón en enfermedad muy temprana, usando análisis unicelular y otras técnicas potentes. Éste es el primer tipo que estos tipos del linfocito T se han probado con tal técnica. El resultado era una vista increíblemente detallada de cómo la célula funcionó y de diferencias genéticas entre los diversos tipos de células de T.

El interruptor P9

Cada molécula de HLA asociada a T1DM tiene un repuesto en la 57.a posición de la cadena beta, donde el ácido aspártico es substituido por un aminoácido neutral. Esto causa un cambio en la química superficial que mantiene la molécula estable y capaz de sujetar a su péptido del objetivo. Por otra parte, produce el remiendo cargado de a positivo - en una situación llamada la cavidad P9 que se expone a la superficie donde ocurre el atascamiento del péptido.  Esto sesga la molécula de MHC II hacia los péptidos obligatorios con aminoácidos ácidos en el lugar correcto. Sin embargo, estas moléculas diabetógenas de MHC II también atan los péptidos sin una carga tan negativa, dejando el remiendo positivo abierta para el reconocimiento por las células de T con más de 30 veces la afinidad original.

Los investigadores llaman este fenómeno el interruptor P9. El estudio actual muestra que el aminoácido en la posición beta-57 determina qué copia de las células de CD4+ se activa y se despliega para el atascamiento específico y la destrucción del péptido de la insulina.

Nueva molécula de MHC para probar el interruptor P9

Este tipo de reconocimiento del linfocito T podría ser la base para los desordenes autoinmunes como enfermedad celiaca que se conectan de cerca a tales moléculas ácido-substituidas aspárticas de beta-57 MHC.  Sin embargo, no había tetrámeros de MHC que se podrían utilizar para probar esta hipótesis. Los investigadores por lo tanto sintetizaron los tetrámeros I-Ag7 que podrían atar cualquiera de los dos tipos del péptido Ins9-23, para probar el modelo del interruptor P9 en péptido de T1D.The Ins12-20 tienen una glicocola en P9, mientras que Ins13-21 tiene un residuo del ácido glutámico P9.

Las células de T reconocen normalmente la insulina solamente después que se ha analizado dentro del antígeno que presentaba las células APCs) en el péptido Ins13-21. Sin embargo, hay otro fragmento del péptido de la insulina, Ins12-20, que no es presentado por los APCs porque estas células lo eliminan. Éstos se presentan normalmente solamente cuando los crinosomes beta de la célula analizan parcialmente las moléculas de la insulina a los fragmentos y después los liberan. Cuando el interruptor P9 está presente, las células de T pueden reconocer estos fragmentos y ataque iniciado de la insulina.

Si la teoría del interruptor P9 está correcta, debe haber más células de T de CD4+ que reconocen los complejos del péptido-MHC con aminoácidos neutrales en P9. Esto ha sido confirmada por estudios anteriores de los mismos investigadores. En segundo lugar, tales células de T se deben activar anterior que los que respondan a MHC que contiene residuos del ácido aspártico o del glutamato, debido a acciones recíprocas carga-basadas.

Al principio de la reacción autoinmune a la insulina, las células de T que fueron consideradas principal eran las células de T anti-Ins12-20, que requieren un interruptor P9 reconocer el péptido. Cuando el ácido aspártico fue agregado detrás en la posición 57 del I-Ag7 in vivo, estas células de T desaparecieron.

El estudio sugiere que el interruptor P9 sea más importante en la iniciación de una explosión temprana de la destrucción de la insulina bastante que la progresión de T1DM. El interruptor P9 permite el linfocito T que ata al antígeno de la insulina, facilitando la infiltración del linfocito T y la destrucción autoinmune de la insulina.

Origen de las células de T de la anti-insulina

Puesto que cada clase de insulina, y sus productos de la avería y de la mis-síntesis, está presentes alrededor de los islotes, la autoinmunidad a la insulina es más probable de desarrollarse aquí. Los investigadores utilizaron configuraciones específicas de la expresión génica para descubrir dónde las células de T de la anti-insulina fueron producidas. Antes, muchos pensaron que éstos pudieron venir de los ganglios linfáticos pancreáticos. Sin embargo, encontraron que la transmisión de señales del receptor del linfocito T y la extensión del linfocito T ocurren solamente en el islote y no en los ganglios linfáticos del páncreas. El ayudante de T y las células reguladoras de T estuvieron implicados en la infiltración del linfocito T de los islotes pancreáticos.

Este estudio ayuda a entender el papel de las moléculas de MHC II en causar la diabetes autoinmune. Es posible que las pequeños drogas o anticuerpos de la molécula que pueden cegar la capacidad obligatoria de la posición beta-57 de HLA-DQ8 podrían prevenir el inicio de esta enfermedad.

El parte apareció en la inmunología de la ciencia del gorrón el 30 de agosto de 2019.

Journal reference:

Position β57 of I-Ag7 controls early anti-insulin responses in NOD mice, linking an MHC susceptibility allele to type 1 diabetes onset. Louis Gioia, Marie Holt, Anne Costanzo, Siddhartha Sharma, Brian Abe Lisa Kain, Maki Nakayama, Xiaoxiao Wan, Andrew Su, Clayton Mathews, Yi-Guang Chen, Emil Unanue and Luc Teyton. Science Immunology. 30 Aug 2019: Vol. 4, Issue 38, eaaw6329. DOI: 10.1126/sciimmunol.aaw6329. https://immunology.sciencemag.org/content/4/38/eaaw6329

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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