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Étudiez la protéine des tiges FAK à la résistance de chimiothérapie dans le cancer ovarien

Bien que le numéro des femmes étant diagnostiquées et de mourir du cancer ovarien se baisse, la récidive, la résistance au médicament et la mortalité demeurent élevées pour les femmes avec le carcinome ovarien séreux à haute teneur, la forme la plus courante du cancer épithélial de l'ovaire. Une étude neuve dans l'eLife de tourillon par des tiges de chercheurs d'École de Médecine de San Diego d'Université de Californie change dans le gène pour la kinase focale d'adhérence de protéine, ou FAK, en la capacité du cancer de survivre la chimiothérapie.

Nous avons lié des niveaux élevés de FAK, ou l'amplification du gène, à la survie des cellules souche de cancer dans un modèle neuf de tumeur. Ceci n'a pas été prévu. Nous avons connu des tumeurs aidées par FAK pour écarter, mais nous étions étonnés de constater que FAK supporte la réparation de l'ADN dans les cellules cheminée cheminée les plus importantes de la tumeur. Ceci peut être un outil important que les tumeurs emploient pour résister à la chimiothérapie de platine, qui est le niveau de soins actuel. »

David D. Schlaepfer, PhD, professeur dans le service de l'obstétrique, la gynécologie et les sciences reproductrices à l'École de Médecine d'Uc San Diego, le chercheur de centre de lutte contre le cancer d'Uc San Diego Moores et le chercheur Co-principal

Dans la majorité de patients, les tumeurs ovariennes montrent des hauts niveaux de FAK, ont indiqué Dwayne G. Stupack, PhD, professeur agrégé dans la Division de l'oncologie gynécologique au centre de lutte contre le cancer de Moores et chercheur Co-principal.

« Il y a des médicaments étant vérifiés dans les tests cliniques de phase précoce, comprenant à la santé d'Uc San Diego, qui empêchent FAK, » a dit Stupack. « Quand nous avons traité les souris qui ont eu des tumeurs chimio-résistantes avec un inhibiteur de FAK elles ont répondu à la chimiothérapie. Les souris qui n'ont pas reçu l'inhibiteur de FAK étaient résistantes. En comprenant la biologie derrière ceci, il peut nous aider à préparer de meilleures combinaisons des médicaments pour la clinique. »

L'essai de ROCKIF : la Re-sensibilisation du cancer ovarien Carboplatine-résistant avec l'inhibition de kinase de FAK, aboutie par Michael McHale, DM, professeur dans le service d'École de Médecine d'Uc San Diego de l'obstétrique, la gynécologie et les sciences reproductrices et le responsable de la Division des services gynécologiques d'oncologie à la santé d'Uc San Diego, vérifie la combinaison du defactinib d'investigation d'inhibiteur de FAK avec la carboplatine de substances chimiothérapeutiques et du paclitaxel pour des patients avec le cancer ovarien chimio-résistant.

« Si nous pouvons éviter la récidive, nous pouvons pouvoir fournir l'indemnité grande aux patients, » a dit McHale, un co-auteur sur l'étude.

L'Institut national du cancer (NCI) estime que 22.350 femmes seront diagnostiquées avec le cancer ovarien en 2019 et 13.980 mourront. Approximativement 1 dans 70 femmes sera diagnostiqué avec cette maladie dans leur vie. Le cancer du sein affecte neuf fois plus de femmes que le cancer ovarien, mais selon le NCI, presque neuf sur 10 femmes survivront cinq ans ou plus long avec le cancer du sein. Plus que la moitié des femmes avec le cancer ovarien mourront dans un délai de cinq ans de diagnostic.

Le remède ou la rémission dépend de l'élimination de toutes les cellules cancéreuses, y compris la maladie microscopique. Les cellules cancéreuses ovariennes s'écartent souvent à d'autres parties du fuselage d'une femme avant un diagnostic officiel. Les cellules peuvent se développer en tant que blocs minuscules ou en tant que plus grandes billes, tumorspheres appelés. Dans la majorité de patients, les cellules cancéreuses ovariennes développent la résistance de chimiothérapie.

L'étude collaborative, aboutie par Schlaepfer et Stupack, s'est concentrée sur le carcinome ovarien séreux à haute teneur, un sous-type de cancer épithélial qui commence dans la surface extérieure des ovaires ou des trompes de Fallope. Elle compose approximativement 52 pour cent de cancer ovarien malin et représente le nombre le plus élevé de morts.

Les cellules cancéreuses ovariennes comparées de chercheurs chez la souris modélise aux étapes préliminaires et tardives de la maladie. La tard-étape, les cellules agressives a montré des altérations génétiques plus grandes, et a pu se développer comme tumorspheres dans des assiettes de laboratoire. Un de ces derniers change a affecté le gène pour FAK, qui s'est avéré pour avoir plus de copies que la normale.

La protéine de FAK est une enzyme qui aide des cellules cancéreuses à déménager autour. En cellules des souris avec le cancer de tard-étape, FAK était sur-actif et présent aux hauts niveaux. Une fois développées comme tumorspheres, les tumeurs FAK-trop actives étaient plus résistantes à la chimiothérapie que leurs homologues de stade précoce. Parmi les patients qui avaient reçu la chimiothérapie, l'équipe a constaté que les cellules tumorales de survivance ont également manifesté des hauts niveaux d'activité de FAK.

Pour comprendre comment FAK rend les cellules cancéreuses ovariennes résistantes à la chimiothérapie, les chercheurs avaient l'habitude la gène-retouche pour effacer le gène de FAK. Ils ont constaté que, sans FAK, les cellules sont devenues déficientes en groupe d'enzymes de détoxication ainsi que d'autres qui réparent l'ADN endommagé.

Les « patients présentant le cancer ovarien répondent généralement bien au traitement principal, mais dans la plupart des cas, les renvois de cancer, » a dit Schlaepfer.

« Nous savons qu'une sous-population des cellules cancéreuses cheminée cheminée peut survivre la chimiothérapie et mener à la récidive, résistance au médicament et même mort, » avons dit Schlaepfer. « Ces découvertes proposent que FAK soit une récidive tumorale fondamentale de vulnérabilité thérapeutique importante et potentielle. »

Source:
Journal reference:

Osterman, C.J.D. et al. (2019) FAK activity sustains intrinsic and acquired ovarian cancer resistance to platinum chemotherapy. eLife. doi.org/10.7554/eLife.47327.