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Studi la proteina di collegamenti FAK alla resistenza della chemioterapia nel cancro ovarico

Sebbene il numero delle donne che sono diagnosticate e della morte del cancro ovarico stia diminuendo, la ricorrenza, la farmacoresistenza e la mortalità rimangono alte per le donne con carcinoma ovarico sieroso di prima scelta, il modulo più comune di cancro ovarico epiteliale. Un nuovo studio nel eLife del giornale dai collegamenti dei ricercatori della scuola di medicina di San Diego dell'università di California cambia nel gene per la chinasi focale di aderenza della proteina, o in FAK, alla capacità del cancro di sopravvivere alla chemioterapia.

Abbiamo collegato i livelli elevati di FAK, o l'amplificazione del gene, alla sopravvivenza delle cellule staminali del cancro in un nuovo modello del tumore. Ciò non è stata preveduta. Abbiamo conosciuto i tumori aiutati FAK per spargerci, ma siamo stati sorpresi trovare che FAK supporta la riparazione del DNA nelle celle del tipo di gambo più importanti del tumore. Ciò può essere uno strumento importante che i tumori usano per resistere alla chemioterapia del platino, che è il livello di cura corrente.„

David D. Schlaepfer, PhD, professore nel dipartimento di ostetricia, ginecologia e scienze riproduttive alla scuola di medicina di Uc San Diego, ricercatore del centro del Cancro di Uc San Diego Moores e ricercatore co-principale

Nella maggior parte dei pazienti, i tumori ovarici esibiscono gli alti livelli di FAK, hanno detto Dwayne G. Stupack, PhD, professore associato nella divisione dell'oncologia ginecologica al centro del Cancro di Moores e ricercatore co-principale.

“Ci sono droghe che sono provate nei test clinici iniziali di fase, includenti alla salubrità di Uc San Diego, che inibiscono FAK,„ hanno detto Stupack. “Quando abbiamo trattato i mouse che hanno avuti tumori chemo-resistenti con un inibitore di FAK essi hanno risposto alla chemioterapia. I mouse che non hanno ricevuto l'inibitore di FAK erano resistenti. Capendo la biologia dietro questa, può aiutarci a preparare le migliori combinazioni di droghe per la clinica.„

La prova di ROCKIF: la Ri-sensibilizzazione di Cancro ovarico Carboplatino-resistente con inibizione della chinasi di FAK, piombo da Michael McHale, MD, professore nel servizio di scuola di medicina di Uc San Diego dell'ostetricia, ginecologia e scienze riproduttive e capo della divisione dei servizi ginecologici dell'oncologia a salubrità di Uc San Diego, sta studiando la combinazione del defactinib d'investigazione dell'inibitore di FAK con il carboplatino delle droghe della chemioterapia e di paclitaxel per i pazienti con cancro ovarico chemo-resistente.

“Se possiamo impedire la ricorrenza, possiamo potere fornire il notevole vantaggio ai pazienti,„ ha detto McHale, un co-author sullo studio.

L'istituto nazionale contro il cancro (NCI) stima che 22.350 donne siano diagnosticate con cancro ovarico nel 2019 e 13.980 moriranno. Circa 1 in 70 donne sarà diagnosticato con questa malattia nella loro vita. Il cancro al seno pregiudica nove volte più donne che il cancro ovarico, ma secondo il NSC, quasi nove su 10 donne sopravvivranno a cinque anni o più lungo con cancro al seno. Più della metà delle donne con cancro ovarico moriranno entro cinque anni di diagnosi.

La maturazione o la remissione dipende dall'eliminazione di tutte le cellule tumorali, compreso la malattia microscopica. Le cellule tumorali ovariche si spargono spesso ad altre parti dell'organismo di una donna prima di una diagnosi ufficiale. Le celle possono svilupparsi come mucchi minuscoli o come più grandi palle, chiamate tumorspheres. Nella maggior parte dei pazienti, le cellule tumorali ovariche sviluppano la resistenza della chemioterapia.

Lo studio di collaborazione, piombo da Schlaepfer e da Stupack, ha messo a fuoco su carcinoma ovarico sieroso di prima scelta, un sottotipo di cancro epiteliale che comincia nella superficie esterna delle ovaie o delle tube di Falloppio. Compone circa 52 per cento di cancro ovarico maligno e rappresenta il più alto numero delle morti.

I ricercatori hanno confrontato le cellule tumorali ovariche nei modelli del mouse nelle fasi iniziali e recenti della malattia. La tardi-fase, celle aggressive ha esibito i maggiori cambiamenti genetici ed ha potuto svilupparsi come tumorspheres nei piatti del laboratorio. Uno di questi cambia ha pregiudicato il gene per FAK, che è stato trovato per avere più copie che il normale.

La proteina di FAK è un enzima che aiuta le cellule tumorali a muoversi intorno. In celle dai mouse con il cancro della tardi-fase, FAK era sovra-attivo e presente agli alti livelli. Una volta sviluppati come tumorspheres, i tumori FAK-iperattivi erano più resistenti alla chemioterapia che le loro controparti della fase iniziale. Fra i pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia, il gruppo ha trovato che le celle sopravviventi del tumore egualmente video gli alti livelli di attività di FAK.

Per capire come FAK rende le cellule tumorali ovariche resistenti alla chemioterapia, i ricercatori hanno usato gene-modificare per cancellare il gene di FAK. Hanno trovato che, senza FAK, le celle si sono trasformate in carenti in gruppo di enzimi di disintossicazione come pure altre che riparassero il DNA nocivo.

“I pazienti con cancro ovarico reagiscono generalmente bene alla terapia prima linea, ma nella maggior parte dei casi, i rendimenti del cancro,„ ha detto Schlaepfer.

“Sappiamo che una sottopopolazione delle cellule tumorali del tipo di gambo può sopravvivere alla chemioterapia e piombo alla ricorrenza, farmacoresistenza e perfino morte,„ abbiamo detto Schlaepfer. “Questi risultati suggeriscono che FAK sia una ricorrenza di fondo del tumore della vulnerabilità terapeutica importante e potenziale.„

Source:
Journal reference:

Osterman, C.J.D. et al. (2019) FAK activity sustains intrinsic and acquired ovarian cancer resistance to platinum chemotherapy. eLife. doi.org/10.7554/eLife.47327.