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Estude a proteína das relações FAK à resistência da quimioterapia no cancro do ovário

Embora o número de mulheres que estão sendo diagnosticadas e de morte do cancro do ovário esteja diminuindo, o retorno, a resistência de droga e a mortalidade permanecem altos para as mulheres com carcinoma ovariana soroso de primeira qualidade, o formulário o mais comum do cancro do ovário epitelial. Um estudo novo no eLife do jornal pelas relações dos pesquisadores da Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California muda no gene para a quinase focal da adesão da proteína, ou em FAK, à capacidade do cancro para sobreviver à quimioterapia.

Nós ligamos níveis elevados de FAK, ou amplificação do gene, à sobrevivência de células estaminais do cancro em um modelo novo do tumor. Isto não foi esperado. Nós conhecemos tumores ajudados FAK para espalhar, mas nós fomos surpreendidos encontrar que FAK apoia o reparo do ADN no mais importante haste-como pilhas do tumor. Esta pode ser uma ferramenta importante que os tumores se usem para resistir a quimioterapia da platina, que é o padrão de cuidado actual.”

David D. Schlaepfer, PhD, professor no departamento da obstetrícia, a ginecologia e ciências reprodutivas na Faculdade de Medicina de Uc San Diego, pesquisador do centro do cancro de Uc San Diego Moores e investigador co-principal

Na maioria dos pacientes, os tumores ovarianos exibem níveis elevados de FAK, disseram Dwayne G. Stupack, PhD, professor adjunto na divisão da oncologia ginecológica no centro do cancro de Moores e investigador co-principal.

“Há drogas que estão sendo testadas nos ensaios clínicos adiantados da fase, incluindo na saúde de Uc San Diego, que inibem FAK,” disse Stupack. “Quando nós tratamos os ratos que tiveram tumores chemo-resistentes com um inibidor de FAK eles responderam à quimioterapia. Os ratos que não receberam o inibidor de FAK eram resistentes. Compreendendo a biologia atrás deste, pode ajudar-nos a preparar melhores combinações de drogas para a clínica.”

A experimentação de ROCKIF: a Re-sensibilização do cancro do ovário Carboplatin-resistente com a inibição da quinase de FAK, conduzida por Michael McHale, DM, professor no departamento de Faculdade de Medicina de Uc San Diego da obstetrícia, a ginecologia e ciências reprodutivas e chefe da divisão de serviços ginecológicas da oncologia na saúde de Uc San Diego, está investigando a combinação do defactinib de investigação do inibidor de FAK com o carboplatin das drogas da quimioterapia e de paclitaxel para pacientes com o cancro do ovário chemo-resistente.

“Se nós podemos impedir o retorno, nós podemos poder fornecer o grande benefício aos pacientes,” disse McHale, um co-autor no estudo.

O instituto nacional para o cancro (NCI) calcula que 22.350 mulheres estarão diagnosticadas com cancro do ovário em 2019 e 13.980 morrerão. Aproximadamente 1 em 70 mulheres será diagnosticado com esta doença em sua vida. O cancro da mama afecta nove vezes mais mulheres do que o cancro do ovário, mas de acordo com o NCO, quase nove de 10 mulheres sobreviverão a cinco anos ou mais longo com cancro da mama. Mais do que a metade das mulheres com cancro do ovário morrerão dentro de cinco anos de diagnóstico.

A cura ou a remissão são dependente da eliminação de todas as células cancerosas, incluindo a doença microscópica. As pilhas de cancro do ovário espalham frequentemente a outras partes do corpo de uma mulher antes de um diagnóstico oficial. As pilhas podem crescer como grupos minúsculos ou como as bolas maiores, chamadas tumorspheres. Na maioria dos pacientes, as pilhas de cancro do ovário desenvolvem a resistência da quimioterapia.

O estudo colaborador, conduzido por Schlaepfer e por Stupack, centrou-se sobre a carcinoma ovariana soroso de primeira qualidade, um subtipo do cancro epitelial que começa na superfície exterior dos ovário ou das câmaras de ar de Falopio. Compo aproximadamente 52 por cento do cancro do ovário maligno e esclarece o número o mais alto de mortes.

Os pesquisadores compararam pilhas de cancro do ovário em modelos do rato em fases adiantadas e atrasadas da doença. A tarde-fase, pilhas agressivas exibiu maiores mudanças genéticas, e pôde crescer como tumorspheres em pratos do laboratório. Um destes muda afectou o gene para FAK, que foi encontrado para ter mais cópias do que o normal.

A proteína de FAK é uma enzima que ajude células cancerosas a se mover ao redor. Nas pilhas dos ratos com cancro da tarde-fase, FAK estava sobre-activo e actual em níveis elevados. Quando crescidos como tumorspheres, os tumores FAK-overactive eram mais resistentes à quimioterapia do que suas contrapartes da fase inicial. Entre os pacientes que tinham recebido a quimioterapia, a equipe encontrou que as pilhas do tumor da sobrevivência igualmente indicaram níveis elevados de actividade de FAK.

Para compreender como FAK faz pilhas de cancro do ovário resistentes à quimioterapia, os pesquisadores usaram a gene-edição para suprimir do gene de FAK. Encontraram que, sem FAK, as pilhas se transformaram deficientes em um grupo de enzimas de desintoxicação assim como outro que repara o ADN danificado.

Os “pacientes com cancro do ovário respondem geralmente bem à terapia de primeira linha, mas na maioria dos casos, os retornos do cancro,” disse Schlaepfer.

“Nós sabemos que uma subpopulação haste-como de células cancerosas pode sobreviver à quimioterapia e a conduzir ao retorno, resistência e mesmo morte de droga,” dissemos Schlaepfer. “Estes resultados sugerem que FAK seja um retorno subjacente do tumor da vulnerabilidade terapêutica importante e potencial.”

Source:
Journal reference:

Osterman, C.J.D. et al. (2019) FAK activity sustains intrinsic and acquired ovarian cancer resistance to platinum chemotherapy. eLife. doi.org/10.7554/eLife.47327.