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Erreur de programmation de gène vraisemblablement responsable de la forme rare de la maladie héritée « de télomère court »

Par l'hiloire par les séquences génétiques entières d'une personne avec un poumon marquant la maladie et 13 des parents de la personne, les chercheurs de médicament de Johns Hopkins disent qu'ils ont trouvé une erreur de programmation dans un gène unique qui est vraisemblablement responsable d'une forme rare de la maladie et des capuchons protecteurs anormalement courts d'ADN sur des chromosomes longtemps liés à elle.

Erreur de programmation de gène vraisemblablement responsable de la forme rare de la maladie héritée « de télomère court »
Image des télomères humains en cellules. Chaque télomère est montré par les points rouges aux noyaux posants des cellules (cercles) et des cellules qui se divisent (les chromosomes linéaires séparés). Crédit : Mary Armanios

L'erreur a été trouvée dans la séquence d'ADN du gène ZCCHC8, et elle diminue par moitié de la production d'une protéine requise pour maintenir ces capuchons - télomères appelés - à une longueur critique, disent les chercheurs. La conclusion, ils ajoutent, des moyens que le vice de procédure vraisemblablement deviendra une partie d'une petite mais croissante liste de bornes diagnostiques pour de soi-disant syndromes courts de télomère.

Un état sur le travail, qui s'est concentré sur la maladie connue sous le nom de Fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) était septembre en ligne publié 5 dans les gènes et le développement de tourillon.

La combinaison des approches cliniques et moléculaires peut être très puissante dans les efforts pour comprendre la cause de la maladie génétique et de sa biologie. Nous constatons qu'il y a beaucoup de voies de gène qui peuvent toucher au règlement de longueur de télomère. Au cours des 15 dernières années, Armanios a recensé cinq de sept erreurs génétiques liées au télomère dans les familles avec la fibrose pulmonaire. Maintenant, il y a un huitième. »

Mary Armanios, M.D., professeur de l'oncologie au centre de lutte contre le cancer de Johns Hopkins Kimmel et directrice clinique du télomère centrent chez Johns Hopkins

IPF se produit dans approximativement 100.000 personnes aux États-Unis, indique Armanios, et produit le poumon marquant non attribué au fumage ou à d'autres facteurs environnementaux. Environ dans cinq personnes avec IPF sont pensés pour avoir une forme héréditaire de la maladie, et la moitié de ces cas sont liées à une tendance héritée pour les télomères très courts.

Les télomères protègent les fins de l'ADN chromosomique comme les tubes en plastique sur les extrémités des dentelles, et ils se diminuent normalement avec le vieillissement. Composé des séquences répétitives d'ADN, les télomères normaux ont assez de longueur pour supporter l'érosion qui se produit au-dessus d'une durée de vie normale. Cependant, quelques gens sont nés avec des télomères anormalement courts, posant des problèmes avec la capacité des cellules de se diviser et se multiplier, et menant à un assortiment de troubles comprenant IPF, aplasie médullaire, quelques formes d'affection hépatique et cancers des syndromes myélodysplasiques appelés de moelle osseuse.

Dans la recherche précédente, Armanios a montré que cela sachant si une personne avec IPF a les télomères courts est important pour choisir le bon traitement. Si les télomères courts sont impliqués, les demandes de règlement pour quelques troubles devraient comprendre des doses réduites de chimiothérapie avant des greffes de moelle osseuse, moins d'utilisation d'immunosuppresseur dope, et utilisation des donneurs de poumon et de greffe de moelle osseuse qui n'ont pas des erreurs génétiques liées au télomère.

Les erreurs de gène qui fonctionnent dans les familles avec IPF sont généralement rares parmi des populations, ainsi il est difficile les indiquer exactement, dit Armanios. « Il est comme rechercher le pointeau proverbial dans la meule de foin, » il dit. Ainsi, les chercheurs doivent briser la meule de foin à part et étudier la génétique de différentes familles pour trouver les coupables héréditaires.

Pour trouver la huitième mutation, ils ont exécuté le séquençage du génome entier pour examiner les séquences d'ADN d'un patient avec IPF et 13 des parents de la personne. D'abord, ils ont constaté que certains des membres de la famille ont eu les concentrations faibles de la composante d'ARN de télomérase, ou TR. Il est l'une de deux pièces biochimiques de télomérase, l'enzyme qui rallonge des télomères. Avec moins de TR, moins de télomérase est procurable pour mettre à jour, remettre, et réparer les bouchons d'embout d'ADN.

Ensuite, les variations comparées de chercheurs parmi le génome entier entre les membres de la famille avec les niveaux bas de TR et ceux avec les niveaux normaux. Parmi les régions modifiées de l'ADN dans des membres de la famille avec les niveaux bas de TR, Armanios et son équipe ont rétréci leur recherche à une partie d'ADN sur le chromosome 12 qui est 17 millions de basepairs longtemps (sur 3 milliards de basepairs dans le génome humain). Dans cette région, le gène ZCCHC8 n'avait pas été précédemment connu pour avoir des fonctionnements liés à la maintenance de télomère.

Cependant, Armanios et son équipe ont mesuré la protéine effectuée par le gène ZCCHC8 erreur-contenant et ont constaté que les membres de la famille avec les niveaux bas de TR ont eu la moitié de la quantité de protéine ZCCHC8 avec les membres de la famille qui ont eu des montants normaux de TR.

Pour déterminer le fonctionnement de la protéine ZCCHC8, équipe d'Armanios la' avait l'habitude la technologie CRISPR de retouche de gène dans les cellules humaines et les souris pour constater que la protéine garnit type les fins du TRs de sorte qu'elles puissent mûrir et fonctionner en tant qu'élément de la télomérase. Mais les cellules et les souris manquant de ZCCHC8 ont des quantités supplémentaires de TRs untrimmed, ayant pour résultat une version plus courte de la molécule qui peut plus ne devenir une partie de télomérase.

Armanios dit que les découvertes pourraient potentiellement indiquer une voie de développer les traitements qui remettent le reste du TRs en cellules pour aider avec le fonctionnement de télomérase.

Actuel, les médecins qui soupçonnent qu'une personne ait un syndrome court de télomère peuvent subir la longueur et le dépistage génétique de télomère qui comprend les sept erreurs précédemment recensées de gène. Armanios dit que l'erreur du gène ZCCHC8 sera ajoutée au test diagnostique de gène.

Nous sommes allés de connaître seulement quelques erreurs de gène liées à un petit pourcentage des cas d'IPF il y a une décennie à comprendre ce qui contribue à plus qu'un tiers des familles dont le gène d'IPF n'avait pas été caractérisé et presque 10% d'autres cas d'IPF. »

Mary Armanios, M.D.

La recherche a été financée par les instituts nationaux de l'Institut national du cancer de santé (RO1CA225027, P30CA006973), du coeur national, du poumon et de l'institut de sang (RO1HL119476, T32HL007534, F32HL142207) et de l'institut national des sciences médicales générales (T32GM007309) ; le programme de fonds de restitution de cigarette du Maryland, la fondation de Commonwealth ; la fondation de Gary Williams ; la récompense de Kuno de fondation de S&R ; les fonds de chercheurs de Turock ; le National Science Foundation et le P. Godrej.

D'autres membres de l'équipe de recherche ont inclus Dustin L. Gable, Valeriya Gaysinskaya, Christine Atik, Jr. de Conover Talbot, Byunghak Kang, Susan Stanley, Elizabeth Pugh, Nuria Amat-Codina, Kara Schenk, Cory Joule et Liliana Florea de Johns Hopkins, et de Murat Arcasoy d'École de Médecine de Duke University.

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