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Errore di codifica del gene probabilmente responsabile del modulo raro “della malattia ereditata del breve telomere„

Pettinandosi con le intere sequenze genetiche di una persona con un polmone che sfregia la malattia e 13 dei parenti della persona, i ricercatori della medicina di Johns Hopkins dicono che hanno trovato un errore di codifica in un singolo gene che è probabilmente responsabile di un modulo raro della malattia e di cappucci protettivi anormalmente brevi del DNA sui cromosomi lungamente connessi con.

Errore di codifica del gene probabilmente responsabile del modulo raro “della malattia ereditata del breve telomere„
Immagine dei telomeres umani in celle. Ogni telomere è indicato dai punti rossi nei nuclei di riposo delle celle (cerchi) e delle celle che stanno dividendo (cromosomi lineari separati). Credito: Maria Armanios

L'errore è stato trovato nella sequenza del DNA del gene ZCCHC8 e diminuisce dalla metà della produzione di una proteina stata necessaria per tenere quei cappucci - telomeres chiamati - ad una lunghezza critica, dice i ricercatori. L'individuazione, aggiungono, mezzi che il difetto probabilmente si trasformerà in in parte di piccola ma lista crescente degli indicatori diagnostici per le cosiddette brevi sindromi del telomere.

Un rapporto sul lavoro, che ha messo a fuoco sulla malattia conosciuta come fibrosi polmonare idiopatica (IPF) era il 5 settembre online pubblicato nei geni & nello sviluppo del giornale.

La combinazione degli approcci clinici e molecolari può essere molto potente negli sforzi per capire la causa della malattia genetica e della sua biologia. Stiamo trovando che ci sono molte vie del gene che possono disturbare il regolamento di lunghezza del telomere. In questi ultimi 15 anni, Armanios ha identificato cinque di sette errori genetici telomere in relazione con in famiglie con fibrosi polmonare. Ora, c'è un ottavo.„

Maria Armanios, M.D., professore dell'oncologia al centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel e Direttore clinico del Telomere concentra a Johns Hopkins

IPF si presenta approssimativamente in 100,000 persone negli Stati Uniti, dice Armanios e crea il polmone che sfregia non attribuito al fumo o ad altri fattori ambientali. Stimato in cinque genti con IPF è pensato per avere un modulo ereditario della malattia e la metà di quei casi è collegata ad una tendenza ereditata per i telomeres molto brevi.

Telomeres protegge le estremità di DNA cromosomico come i tubi di plastica sulle estremità dei laccetti ed accorciano normalmente con invecchiamento. Composto delle sequenze ripetitive di DNA, i telomeres normali hanno abbastanza lunghezza per resistere all'erosione che si presenta sopra una durata della vita normale. Tuttavia, qualche gente nasce con i telomeres anormalmente brevi, causanti i problemi con la capacità delle cellule di dividersi e moltiplicarsi e piombo a un assortimento di disordini compreso IPF, l'errore del midollo osseo, certi moduli dell'affezione epatica e cancri del midollo osseo chiamato sindromi myelodysplastic.

Nella ricerca precedente, Armanios ha mostrato che quello che sa se una persona con IPF ha brevi telomeres è importante da scegliere la giusta terapia. Se i brevi telomeres sono implicati, i trattamenti per alcuni disordini dovrebbero comprendere le dosi diminuite della chemioterapia prima che i trapianti del midollo osseo, meno uso del immunosoppressore droghi e dell'uso dei donatori del trapianto del midollo osseo e del polmone che non hanno errori genetici telomere in relazione con.

Gli errori del gene che funzionano in famiglie con IPF sono generalmente rari fra le popolazioni, in modo da sono difficili da segnare, dice Armanios. “È come il ricerca del ago di stampa proverbiale nel mucchio di fieno,„ dice. Così, i ricercatori devono rompere il mucchio di fieno a parte e studiare la genetica di diverse famiglie per trovare i colpevoli ereditari.

Per trovare l'ottava mutazione, hanno eseguito l'intero sequenziamento del genoma per esaminare le sequenze del DNA di un paziente con IPF e 13 dei parenti della persona. In primo luogo, hanno trovato che alcuni dei membri della famiglia hanno avuti bassi livelli di componente del RNA del telomerase, o TR. È uno di due pezzi biochimici di telomerase, l'enzima che allunga i telomeres. Con meno TR, meno telomerase è a disposizione mantenere, riparare e riparare i cappucci protettivi del DNA.

Dopo, i ricercatori hanno confrontato le variazioni fra l'intero genoma fra i membri della famiglia con i bassi livelli di TR e quelli con i livelli normali. Fra le aree alterate dei membri in famiglia del DNA con i bassi livelli di TR, Armanios ed il suo gruppo hanno limitato la loro ricerca ad una sezione di DNA sul cromosoma 12 che è lungamente 17 milione basepairs (su 3 miliardo basepairs nel genoma umano). All'interno di questa regione, il gene ZCCHC8 precedentemente non era stato conosciuto per avere funzioni relative a manutenzione del telomere.

Tuttavia, Armanios ed il suo gruppo hanno misurato la proteina fatta dal gene errore-contenente ZCCHC8 ed hanno trovato che i membri della famiglia con i bassi livelli di TR hanno avuti metà della quantità di proteina ZCCHC8 hanno paragonato ai membri della famiglia che hanno avuti importi normali di TR.

Per determinare la funzione della proteina ZCCHC8, il gruppo di Armanios' ha utilizzato il gene che modifica la tecnologia CRISPR nelle cellule umane ed in mouse per trovare che la proteina sistema tipicamente le conclusioni di coda del TRs in moda da poterle maturare e funzionare essi come componente del telomerase. Ma le celle ed i mouse che mancano di ZCCHC8 hanno importi extra del TRs untrimmed, con conseguente versione abbreviata della molecola che può più non trasformarsi in in parte del telomerase.

Armanios dice che i risultati potrebbero potenzialmente rivelare un modo sviluppare le terapie che riparano il bilanciamento del TRs in celle per aiutare con la funzione del telomerase.

Corrente, i medici che sospettano che una persona ha una breve sindrome del telomere possono subire la lunghezza del telomere ed il test genetico che comprende i sette errori precedentemente identificati del gene. Armanios dice che l'errore del gene ZCCHC8 si aggiungerà alla prova diagnostica del gene.

Siamo andato dal conoscere soltanto alcuni errori del gene connessi con una piccola percentuale dei casi di IPF una decade fa a capire che cosa contribuisce a più di un terzo delle famiglie di cui il gene di IPF non era stato caratterizzato e quasi 10% di altri casi di IPF.„

Maria Armanios, M.D.

La ricerca è stata costituita un fondo per dagli istituti nazionali dell'istituto nazionale contro il cancro della salubrità (RO1CA225027, P30CA006973), del cuore nazionale, del polmone e dell'istituto di sangue (RO1HL119476, T32HL007534, F32HL142207) e dell'istituto nazionale delle scienze mediche generali (T32GM007309); il programma del fondo di restituzione della sigaretta di Maryland, la base del commonwealth; le fondamenta di Gary Williams; il premio di Kuno delle fondamenta di S&R; il fondo degli studiosi di Turock; il National Science Foundation ed il P. Godrej.

Altri membri del gruppo di ricerca hanno incluso Dustin L. Gable, Valeriya Gaysinskaya, Christine Atik, il Jr. di Conover Talbot, Byunghak Kang, Susan Stanley, Elizabeth Pugh, Nuria Amat-Codina, Kara Schenk, Cory Brayton e Liliana Florea da Johns Hopkins e da Murat Arcasoy dalla scuola di medicina di Duke University.

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