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Erro de codificação do gene provavelmente responsável para o formulário raro “da doença herdada do telomere curto”

Penteando com as seqüências genéticas inteiras de uma pessoa com um pulmão que scarring a doença e os 13 dos parentes da pessoa, os pesquisadores da medicina de Johns Hopkins dizem que encontraram um erro de codificação em um único gene que seja provavelmente responsável para um formulário raro da doença e os tampões protectores anormalmente curtos do ADN nos cromossomas associados por muito tempo com ele.

Erro de codificação do gene provavelmente responsável para o formulário raro “da doença herdada do telomere curto”
Imagem de telomeres humanos nas pilhas. Cada telomere é mostrado por pontos vermelhos em núcleos de descanso das pilhas (círculos) e das pilhas que se estão dividindo (cromossomas lineares separados). Crédito: Mary Armanios

O erro foi encontrado na seqüência do ADN do gene ZCCHC8, e diminui pela metade da produção de uma proteína necessário para manter aqueles tampões - telomeres chamados - em um comprimento crítico, diz os pesquisadores. Encontrar, adicionam, meios que a falha provavelmente se transformará parte de uma lista pequena mas crescente de marcadores diagnósticos para síndromes curtos assim chamadas do telomere.

Um relatório no trabalho, que se centrou sobre a doença conhecida como a fibrose pulmonaa idiopática (IPF) foi publicado Sept. em linha 5 nos genes & na revelação do jornal.

Combinar aproximações clínicas e moleculars pode ser muito poderosa nos esforços para compreender a causa da doença genética e da sua biologia. Nós estamos encontrando que há muitos caminhos do gene que podem perturbar o regulamento do comprimento do telomere. Sobre os 15 anos passados, Armanios identificou cinco de sete erros genéticos telomere-relacionados nas famílias com fibrose pulmonaa. Agora, há um oitavo.”

Mary Armanios, M.D., professor da oncologia no centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel e director clínico do Telomere centra-se em Johns Hopkins

IPF ocorre em aproximadamente 100.000 povos nos E.U., diz Armanios, e cria o pulmão scarring não atribuído ao fumo ou a outros factores ambientais. Calculado em cinco povos com IPF é pensado para ter um formulário hereditário da doença, e a metade daqueles casos é ligada a uma tendência herdada para telomeres muito curtos.

Telomeres protege as extremidades do ADN cromossomático como as câmaras de ar plásticas nas extremidades dos laços, e encurtam normalmente com envelhecimento. Compo de seqüências repetitivas do ADN, os telomeres normais têm bastante comprimento para suportar a erosão que ocorre sobre um tempo normal. Contudo, alguns povos são nascidos com os telomeres anormalmente curtos, causando problemas com capacidade das pilhas' para dividir-se e multiplicar, e conduzindo a uma variedade das desordens que incluem IPF, falha da medula, alguns formulários da infecção hepática e cancros da medula chamada síndromes myelodysplastic.

Na pesquisa precedente, Armanios mostrou que isso que sabe se uma pessoa com IPF tem telomeres curtos é importante escolher a terapia direita. Se os telomeres curtos são involvidos, os tratamentos para algumas desordens devem incluir doses reduzidas da quimioterapia antes que as transplantações da medula, menos uso do imunossupressor se droguem, e do uso dos doadores da transplantação da medula do pulmão e que não têm erros genéticos telomere-relacionados.

Os erros do gene que são executado nas famílias com IPF são geralmente raros entre populações, assim que são difíceis de localizar, dizem Armanios. “É como a procura da agulha proverbial no monte de feno,” diz. Assim, os pesquisadores têm que quebrar o monte de feno distante e estudar a genética de famílias individuais para encontrar os culpados hereditários.

Para encontrar a oitava mutação, executaram o genoma inteiro que arranja em seqüência para examinar as seqüências do ADN de um paciente com IPF e 13 dos parentes da pessoa. Primeiramente, encontraram que alguns dos membros da família tiveram baixos níveis de componente do RNA do telomerase, ou TR. É uma de duas partes bioquímicas de telomerase, a enzima que alonga telomeres. Com menos TR, menos telomerase está disponível manter, restaurar, e reparar os tampões de extremidade do ADN.

Em seguida, os pesquisadores compararam variações entre o genoma inteiro entre membros da família com baixos níveis do TR e aqueles com níveis normais. Entre as áreas alteradas do ADN em membros da família com baixos níveis do TR, Armanios e sua equipe reduziram sua busca a uma secção do ADN no cromossoma 12 que é 17 milhão basepairs por muito tempo (fora de 3 bilhão basepairs no genoma humano). Dentro desta região, o gene ZCCHC8 não tinha sido sabido previamente para ter as funções relativas à manutenção do telomere.

Contudo, Armanios e sua equipe mediram a proteína feita pelo gene ZCCHC8 decontenção e encontraram que os membros da família com baixos níveis do TR tiveram a metade da quantidade da proteína ZCCHC8 compararam com os membros da família que tiveram quantidades normais do TR.

Para determinar a função da proteína ZCCHC8, a equipe de Armanios' usou o gene que edita a tecnologia CRISPR em pilhas humanas e em ratos para encontrar que a proteína apara tipicamente as partes finais de TRs de modo que pudessem se amadurecer e funcionar como parte do telomerase. Mas as pilhas e os ratos que faltam ZCCHC8 têm quantidades extra de TRs untrimmed, tendo por resultado uma versão mais curto da molécula que pode já não se transformar parte do telomerase.

Armanios diz que os resultados poderiam potencial revelar uma maneira de desenvolver as terapias que restauram o balanço do TRs nas pilhas para ajudar com função do telomerase.

Actualmente, os médicos que suspeitam que uma pessoa tem uma síndrome curto do telomere podem submeter-se ao comprimento do telomere e ao teste genético que inclui os sete erros previamente identificados do gene. Armanios diz que o erro do gene ZCCHC8 estará adicionado ao teste diagnóstico do gene.

Nós fomos de conhecer somente alguns erros do gene associados com uma porcentagem pequena de casos de IPF uma década há a compreender o que contribui a mais do que um terço das famílias cujo o gene de IPF não tinha sido caracterizado e quase 10% de outros casos de IPF.”

Mary Armanios, M.D.

A pesquisa foi financiada pelos institutos nacionais do instituto nacional para o cancro de saúde (RO1CA225027, P30CA006973), do coração nacional, do pulmão e do instituto do sangue (RO1HL119476, T32HL007534, F32HL142207) e do instituto nacional das ciências médicas gerais (T32GM007309); o programa do fundo da restituição do cigarro de Maryland, a fundação da comunidade; a fundação de Gary Williams; a concessão de Kuno da fundação de S&R; o fundo dos eruditos de Turock; o National Science Foundation e o P. Godrej.

Outros membros da equipa de investigação incluíram Dustin L. Frontão, Valeriya Gaysinskaya, Christine Atik, Jr. de Conover Talbot, Byunghak Kang, Susan Stanley, Elizabeth Pugh, Nuria Amat-Codina, Kara Schenk, Cory Brayton e Liliana Florea de Johns Hopkins, e de Murat Arcasoy da Faculdade de Medicina de Duke University.

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