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Desvío de codificación del gen probablemente responsable de forma rara de la enfermedad heredada del “telomere corto”

Peinándose con las series genéticas enteras de una persona con un pulmón que marca con una cicatriz enfermedad y 13 de los parientes de la persona, los investigadores del remedio de Johns Hopkins dicen que han encontrado un desvío de codificación en un único gen que es probablemente responsable de una forma rara de la enfermedad y de los casquillos protectores anormalmente cortos de la DNA en los cromosomas asociados de largo a él.

Desvío de codificación del gen probablemente responsable de forma rara de la enfermedad heredada del “telomere corto”
Imagen de telomeres humanos en células. Cada telomere es mostrado por los puntos rojos en núcleos que descansan de las células (círculos) y de las células que están dividiendo (los cromosomas lineales separados). Haber: Maria Armanios

El desvío fue encontrado en la serie de la DNA del gen ZCCHC8, y disminuye por mitad de la producción de una proteína necesaria para guardar esos casquillos - telomeres llamados - en un largo crítico, dice a los investigadores. El encontrar, agregan, los medios que la falla se convertirá en probablemente parte de un filete pequeño pero cada vez mayor de los marcadores diagnósticos para los supuestos síndromes cortos del telomere.

Un parte sobre el trabajo, que se centró en la enfermedad conocida como fibrosis pulmonar idiopática (IPF) fue publicado de sept. en línea el 5 en los genes y el revelado del gorrón.

Combinar aproximaciones clínicas y moleculares puede ser muy potente en esfuerzos de entender la causa de la enfermedad genética y de su biología. Estamos encontrando que hay muchos caminos del gen que pueden perturbar la regla del largo del telomere. Durante los últimos 15 años, Armanios ha determinado cinco de siete desvíos genéticos telomere-relacionados en familias con fibrosis pulmonar. Ahora, hay un octavo.”

Maria Armanios, M.D., profesor de la oncología en el centro del cáncer de Johns Hopkins Kimmel y director clínico del Telomere centra en Johns Hopkins

IPF ocurre en aproximadamente 100.000 personas en los E.E.U.U., dice Armanios, y crea el pulmón marcando con una cicatriz no atribuido a fumar o a otros factores ambientales. Estimado en cinco personas con IPF se piensa para tener una forma hereditaria de la enfermedad, y la mitad de esos casos se conecta a una tendencia heredada para los telomeres muy cortos.

Telomeres protege los extremos de la DNA cromosómica como los tubos plásticos en los extremos de cordones, y se acortan normalmente con el envejecimiento. Compuesto de series repetidores de la DNA, los telomeres normales tienen suficiente largo para soportar la erosión que ocurre sobre una vida útil normal. Sin embargo, algunas personas nacen con los telomeres anormalmente cortos, causando problemas con capacidad de las células la' de dividir y de multiplicarse, y llevando a un surtido de desordenes incluyendo IPF, falla de la médula, algunas formas de la enfermedad del higado y cánceres de la médula llamada los síndromes myelodysplastic.

En la investigación anterior, Armanios mostró que eso que sabe si una persona con IPF tiene telomeres cortos es importante elegir la terapia correcta. Si los telomeres cortos están implicados, los tratamientos para algunos desordenes deben incluir dosis reducidas de la quimioterapia antes de que los trasplantes de la médula, menos uso del inmunosupresor droguen, y del uso de los donantes del trasplante de la médula del pulmón y que no tienen desvíos genéticos telomere-relacionados.

Los desvíos del gen que se ejecutan en familias con IPF son generalmente raros entre poblaciones, así que son difíciles de establecer claramente, dicen Armanios. “Es como buscar la aguja proverbial en el pajar,” ella dice. Así pues, los investigadores tienen que romper el pajar aparte y estudiar la genética de familias individuales para encontrar a los culpables hereditarios.

Para encontrar la octava mutación, realizaron el genoma entero que ordenaba para examinar las series de la DNA de un paciente con IPF y 13 de los parientes de la persona. Primero, encontraron que algunos de los miembros de la familia tenían niveles bajos del componente del ARN del telomerase, o TR. Es uno de dos pedazos bioquímicos de telomerase, la enzima que alarga telomeres. Con menos TR, menos telomerase está disponible mantener, restablecer, y para reparar los casquillos de extremo de la DNA.

Después, los investigadores compararon variaciones entre el genoma entero entre los miembros de la familia con los niveles inferiores del TR y ésos con los niveles normales. Entre las áreas alteradas de la DNA en miembros de la familia con los niveles inferiores del TR, Armanios y sus personas estrecharon su búsqueda a una sección de la DNA en el cromosoma 12 que es 17 millones de basepairs de largo (de 3 mil millones basepairs en el genoma humano). Dentro de esta región, el gen ZCCHC8 no había sido sabido previamente para tener funciones relacionadas con el mantenimiento del telomere.

Sin embargo, Armanios y sus personas midieron la proteína hecha por el gen desvío-que contenía ZCCHC8 y encontraron que los miembros de la familia con los niveles inferiores del TR tenían mitad de la cantidad de la proteína ZCCHC8 compararon con los miembros de la familia que tenían cantidades normales del TR.

Para determinar la función de la proteína ZCCHC8, personas de Armanios las' utilizaron el gen que corregían la tecnología CRISPR en células humanas y ratones para encontrar que la proteína ajusta típicamente los finals del TRs de modo que puedan madurarse y funcionar como parte del telomerase. Pero las células y los ratones que faltan ZCCHC8 tienen cantidades extras de TRs untrimmed, dando por resultado una versión más corta de la molécula que puede convertirse en no más parte de telomerase.

Armanios dice que las conclusión podrían potencialmente revelar una manera de desarrollar las terapias que restablecen el equilibrio del TRs en células para ayudar con la función del telomerase.

Actualmente, los médicos que sospechan que una persona tiene un síndrome corto del telomere pueden experimentar el largo del telomere y pruebas genéticas que incluye los siete desvíos previamente determinados del gen. Armanios dice que el desvío del gen ZCCHC8 será agregado a la prueba diagnóstica del gen.

Hemos ido de conocer solamente algunos desvíos del gen asociados a un pequeño porcentaje de los casos de IPF hace una década a entender qué contribuye más que un tercero de las familias cuyo gen de IPF no había sido caracterizado y el casi 10% de otros casos de IPF.”

Maria Armanios, M.D.

La investigación fue financiada por los institutos nacionales del Instituto Nacional del Cáncer de la salud (RO1CA225027, P30CA006973), del corazón nacional, del pulmón y del instituto de la sangre (RO1HL119476, T32HL007534, F32HL142207) y del instituto nacional de las ciencias médicas generales (T32GM007309); el programa del fondo de la restitución del cigarrillo de Maryland, el asiento de la Commonwealth; el asiento de Gary Williams; la recompensa de Kuno del asiento de S&R; el fondo de los escolares de Turock; el National Science Foundation y el P. Godrej.

Otras piezas del equipo de investigación incluyeron Dustin L. Gable, Valeriya Gaysinskaya, Christine Atik, el Jr. de Conover Talbot, Byunghak Kang, Susan Stanley, Elizabeth Pugh, Nuria Amat-Codina, Kara Schenk, Cory Brayton y a Liliana Florea de Johns Hopkins, y de Murat Arcasoy de la Facultad de Medicina de Duke University.

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