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Les scientifiques de LMRI découvrent la cause de la maladie oculaire débilitante

Les scientifiques à l'institut de recherches médical de Lowy (LMRI) ont découvert une cause d'un type maculaire appelé de télangiectasie de maladie oculaire graduelle et débilitante - 2 (MacTel). Le travail, utilisant génétique, des études cliniques et biochimiques a des implications pour d'autres maladies oculaires rétiniennes, ainsi que des neuropathies périphériques.

C'est une découverte pas simplement pour la recherche de MacTel, mais pour l'oeil, neurologique, et la recherche métabolique plus grand. Cette découverte a été seulement rendue possible par un réseau global des médecins, des scientifiques et des patients de collaboration doués ; généreusement supporté par les philanthropes éclairés, le Lowys. »

Martin Friedlander, président de LMRI, le professeur la recherche de Scripps, et l'auteur supérieur sur le papier avec métallique chrétien, le professeur agrégé à l'Université de Californie, au San Diego et le Paul Bernstein, professeur à l'université de l'École de Médecine d'Utah

La recherche était publiée par New England Journal de médicament le 11 septembre 2019.

Mondial, on estime que MacTel affecte environ 2 millions de personnes, avec un début des sympt40mes se produisant type pendant les quatrièmes et cinquièmes décennies de la durée. Une maladie de la rétine, le tissu de lumière-détection au fond de l'oeil, MacTel entraîne ceux affectés pour remarquer une détérioration graduelle de visibilité centrale, nuisant des tâches critiques telles que le relevé et pilotant. Il n'y a actuel aucune demande de règlement pour la maladie.

Pendant les 15 dernières années, un groupe de scientifiques avait travaillé dans un effort international fortement orienté pour trouver la cause de la maladie et pour développer des traitements efficaces. Des efforts tôt pour employer la génétique pour déterminer la cause ont été frustrés par l'association de la maladie avec une multitude de gènes.

Cependant, une seule approche à facettes multiples que les réseaux impliqués des patients et des scientifiques, en utilisant non seulement la génétique mais également le metabolomics, ont proposé la maladie a été associée aux taux sanguins bas de sérine. La sérine est un acide aminé utilisé dans beaucoup de voies dans le fuselage, mais pas précédemment connu pour affecter la santé maculaire.

Dans le papier actuel, les chercheurs de LMRI prouvent que les niveaux bas de sérine dans des patients de MacTel mènent à une accumulation de lipides toxiques, des deoxysphingolipids, qui entraîne la mort cellulaire de photorécepteur.

Un indice que cela a mené à cette découverte est venu d'une famille qui a inclus deux personnes affectées par MacTel et une neuropathie périphérique rare, un sensoriel héréditaire et une neuropathie autonome 1 (HSAN1), connue pour être provoqué par les deoxysphingolipids toxiques. Les cliniciens ont alors conduit les examens de la vue complets sur un groupe de 13 patients HSAN1 et ont trouvé que la majorité a également eu MacTel.

« Deoxysphingolipids sont toxique aux neurones dans d'autres parties du fuselage, mais personne n'a su si ces lipides jouent également un rôle dans la maladie oculaire, » a dit Marin Gantner, le scientifique de LMRI et le Co-premier auteur sur le papier avec le scientifique Kevin Eade de LMRI et le boursier post-doctoral Martina Wallace d'Uc San Diego. « Grâce aux indices a fourni par des patients en MacTel et HSAN1, nous avons présumé la sérine inférieure que nous avons vue dans des patients de MacTel pourrions faire préparer le fuselage les lipides toxiques qui endommagent l'oeil. »

Biochimiquement, ceci a semblé raisonnable. Si les niveaux de sérine sont bas, l'enzyme responsable de la production de sphingolipid emploiera l'alanine au lieu, qui a comme conséquence la production de deoxysphingolipid. Les scientifiques ont augmenté leur recherche à une population grande des patients de MacTel qui n'ont pas eu HSAN1, et constater que la sérine inférieure dans des patients de MacTel est marquée avec le deoxysphingolipid élevé nivelle. Les chercheurs confirmés chez les souris que la sérine inférieure mène au deoxysphingolipid élevé nivelle dans le sang, la rétine, et les nerfs périphériques. Ceci a affecté le système sensoriel des souris, réduisant le fonctionnement de nerf périphérique et rétinien.

« Dans ce cas, une maladie unique de causes de mécanisme biologique dans l'oeil et le système nerveux périphérique, » a dit Friedlander. « Nous pensons que c'est un exemple d'une classe neuve de la maladie neurodegenerative que nous appelons « serineopathy, « et peut avoir l'application à des troubles métaboliques et neurologiques plus courants. »

Portant la recherche de nouveau aux êtres humains, les scientifiques ont employé les organoids rétiniens effectués à partir des cellules souche pluripotent causées par l'homme (iPSC) pour confirmer que les deoxysphingolipids sont toxiques au tissu rétinien humain.

Les « progrès récents dans la recherche de cellule souche nous ont donné la capacité d'effectuer le tissu rétinien humain, organoids rétiniens appelés, dans le laboratoire. Ces organoids rétiniens imitent la rétine humaine, » a dit Eade. « Ils nous permettent de vérifier la cause des rétinopathies et de vérifier l'effet des médicaments directement sur la rétine humaine. »

Le groupe a trouvé que cela ajoutant le fenofibrate de médicament de réduction de lipides d'ordonnance aux organoids rétiniens qui ont été exposés aux deoxysphingolipids se protège contre la mort cellulaire de photorécepteur. Fenofibrate a été montré pour stimuler la perte de deoxysphingolipids.

Le seul modèle des recherches de LMRI est au centre de ces découvertes. L'institut rassemble un groupe hautement de collaboration de scientifiques et de cliniciens de partout dans le monde, et facilite l'échange d'informations par des contacts réguliers. la recherche basée sur patient est centrale au modèle ; l'institut supporte un Bureau d'ordre patient de MacTel et combine l'accès aux tissus patient-dérivés pour la recherche. L'institut de recherches médical de Lowy est supporté par la générosité de la famille de Lowy, et est un exemple de la façon dont la philanthropie peut avancer la recherche de maladie rare.

Les prochaines opérations dans la recherche sont de découvrir combien répandu le rôle des deoxysphingolipids est en entraînant la maladie maculaire et pour caractériser les voies qui mènent aux deoxysphingolipids élevés dans MacTel.