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Gli scienziati di LMRI scoprono la causa della malattia dell'occhio debilitante

Gli scienziati all'istituto di ricerca medica di Lowy (LMRI) hanno scoperto una causa di una malattia dell'occhio progressiva e debilitante chiamata tipo maculare di telangiectasia - 2 (MacTel). Il lavoro, facendo uso di genetico, studi clinici e biochimici ha le implicazioni per altre malattie dell'occhio retiniche come pure neuropathies periferici.

Ciò è più largamente un'innovazione non appena per la ricerca di MacTel, ma per l'occhio, neurologica e la ricerca metabolica. Questa scoperta soltanto è stata permessa attraverso una rete globale dei medici, degli scienziati e dei pazienti di collaborazione di talento; di supporto generoso dai filantropi chiariti, il Lowys.„

Martin Friedlander, Presidente di LMRI, professore a ricerca di Scripps e l'autore senior sul documento con metallo cristiano, il professore associato all'università di California, San Diego e Paul Bernstein, professore all'università di scuola di medicina di Utah

La ricerca è stata pubblicata da New England Journal di medicina l'11 settembre 2019.

Universalmente, MacTel è stimato per pregiudicare circa 2 milione di persone, con un inizio dei sintomi che accadono tipicamente nelle quarte e quinte decadi di vita. Una malattia della retina, il tessuto di percezione alla parte posteriore dell'occhio, MacTel causa quelle influenzate per avvertire un deterioramento graduale della visione centrale, interferente con tali mansioni critiche come la lettura e l'azionamento. Non c'è corrente il trattamento per la malattia.

Per i 15 anni ultimi, un gruppo di scienziati sta lavorando in uno sforzo internazionale altamente concentrato per trovare la causa della malattia e per sviluppare gli efficaci trattamenti. Gli sforzi iniziali per usare la genetica per determinare la causa sono stati frustrati dall'associazione della malattia con un gran numero di geni.

Tuttavia, un approccio complesso unico che le reti implicate dei pazienti e degli scienziati, usando non solo la genetica ma anche il metabolomics, hanno suggerito la malattia è stato associato con i bassi livelli di sangue di serina. La serina è un amminoacido utilizzato in molte vie nell'organismo, ma non precedentemente conosciuto per pregiudicare la salubrità maculare.

Nel documento corrente, i ricercatori di LMRI indicano che i bassi livelli della serina nei pazienti di MacTel piombo ad una capitalizzazione dei lipidi tossici, deoxysphingolipids, che causa la morte delle cellule del fotoricettore.

Una bugna che quella piombo a questa scoperta è venuto da una famiglia che ha incluso due genti influenzate sia da MacTel che da una neuropatia periferica rara, dalla neuropatia sensitiva ed autonoma ereditaria 1 (HSAN1), conosciuta per essere causato dai deoxysphingolipids tossici. I clinici poi hanno condotto gli esami di occhio completi su un gruppo di 13 pazienti HSAN1 e che hanno trovato che la maggioranza egualmente ha avuta MacTel.

“Deoxysphingolipids è tossico ai neuroni in altre parti del corpo, ma nessuno ha saputo se questi lipidi egualmente svolgono un ruolo nella malattia dell'occhio,„ ha detto Marin Gantner, lo scienziato di LMRI e il co-primo autore sul documento con lo scienziato Kevin Eade di LMRI ed il collega postdottorale Martina Wallace di Uc San Diego. “Grazie alle bugne hanno fornito dai pazienti sia MacTel che HSAN1, abbiamo supposto la serina che bassa abbiamo veduto nei pazienti di MacTel potremmo indurre l'organismo a preparare i lipidi tossici che danneggiano l'occhio.„

Biochimicamente, questo ha avuto significato. Se i livelli della serina sono bassi, l'enzima responsabile di produzione dello sphingolipid userà l'alanina invece, che provoca la produzione del deoxysphingolipid. Gli scienziati hanno ampliato la loro ricerca ad una vasta popolazione dei pazienti di MacTel che non hanno avuti HSAN1 e trovare che la serina bassa nei pazienti di MacTel è correlata con alto deoxysphingolipid livella. I ricercatori confermati in mouse che la serina bassa piombo a deoxysphingolipid elevato livella nel sangue, nella retina e nei nervi periferici. Ciò ha pregiudicato il sistema sensoriale dei mouse, diminuendo la funzione di nervo periferica e retinica.

“In questo caso, una singola malattia di cause del meccanismo biochimico sia nell'occhio che nel sistema nervoso periferico,„ ha detto Friedlander. “Pensiamo che questo sia un esempio di nuova classe di malattia neurodegenerative che stiamo chiamando “serineopathy, “e possa avere applicazione ai disordini metabolici e neurologici più comuni.„

Portando la ricerca di nuovo agli esseri umani, gli scienziati hanno usato i organoids retinici fatti dalle cellule staminali pluripotent incitate essere umano (iPSC) per confermare che i deoxysphingolipids sono tossici al tessuto retinico umano.

“Gli avanzamenti recenti nella ricerca della cellula staminale ci hanno dato la capacità di fare il tessuto retinico umano, chiamato organoids retinici, in laboratorio. Questi organoids retinici imitano la retina umana,„ ha detto Eade. “Permettono che noi studiamo la causa delle malattie retiniche e verifichiamo l'effetto delle droghe direttamente sulla retina umana.„

Il gruppo ha trovato che quello che aggiunge il fenofibrato del farmaco di riduzione dei lipidi di prescrizione ai organoids retinici che sono stati esposti ai deoxysphingolipids protegge dalla morte delle cellule del fotoricettore. Il fenofibrato è stato indicato per stimolare la ripartizione dei deoxysphingolipids.

Il modello unico della ricerca di LMRI è al centro di queste scoperte. L'istituto riunisce un gruppo altamente di collaborazione di scienziati e di clinici intorno al mondo e facilita lo scambio di informazioni con le riunioni regolari. alla la ricerca basata a paziente è centrale al modello; l'istituto supporta una registrazione paziente di MacTel e coordina l'accesso ai tessuti paziente-derivati per la ricerca. L'istituto di ricerca medica di Lowy è supportato dalla generosità della famiglia di Lowy ed è un esempio di come la filantropia può avanzare la ricerca rara di malattia.

I punti seguenti nella ricerca sono di scoprire quanto diffuso il ruolo dei deoxysphingolipids è nel causare la malattia maculare e caratterizzare le vie che piombo ai deoxysphingolipids elevati in MacTel.