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Os cientistas de LMRI descobrem a causa da doença de olho debilitante

Os cientistas no instituto de investigação médica de Lowy (LMRI) descobriram uma causa de uma doença de olho progressiva, debilitante chamada o tipo macular do telangiectasia - 2 (MacTel). O trabalho, os estudos genéticos, clínicos e bioquímicos da utilização têm implicações para outras doenças de olho retinas, assim como neuropathies periféricos.

Esta é uma descoberta não apenas para a pesquisa de MacTel, mas para o olho, neurológica, e a pesquisa metabólica mais amplamente. Esta descoberta foi tornada somente possível através de uma rede global de médicos de colaboração talentosos, de cientistas e de pacientes; apoiado generosa por filantropo iluminados, o Lowys.”

Martin Friedlander, presidente de LMRI, professor na pesquisa de Scripps, e no autor superior no papel com Metallo cristão, no professor adjunto no University of California, San Diego e no Paul Bernstein, professor na Faculdade de Medicina da Universidade de Utah

A pesquisa foi publicada por New England Journal da medicina o 11 de setembro de 2019.

No mundo inteiro, MacTel é calculado para afectar aproximadamente 2 milhões de pessoas, com um início dos sintomas que ocorrem tipicamente nas quartas e quintas décadas da vida. Uma doença da retina, o tecido dedetecção na parte traseira do olho, MacTel causa aquelas afetadas para experimentar uma deterioração gradual da visão central, interferindo com as tarefas críticas como a leitura e a condução. Não há actualmente nenhum tratamento para a doença.

Por os últimos 15 anos, um grupo de cientistas tem trabalhado em um esforço internacional altamente focalizado para encontrar a causa da doença e para desenvolver tratamentos eficazes. Os esforços adiantados para usar a genética para determinar a causa foram frustrados pela associação da doença com uma multidão de genes.

Contudo, uma aproximação diferenciada original que as redes involvidas dos pacientes e dos cientistas, usando não somente a genética mas igualmente o metabolomics, sugerissem a doença foi associada com os baixos níveis de sangue de serine. O Serine é um ácido aminado usado em muitos caminhos no corpo, mas conhecido não previamente para afectar a saúde macular.

No papel actual, os pesquisadores de LMRI mostram que os baixos níveis do serine em pacientes de MacTel conduzem a uma acumulação de lipidos tóxicos, deoxysphingolipids, que causa a morte celular do fotorreceptor.

Um indício que aquele conduzisse a esta descoberta veio de uma família que incluísse dois povos afetados por MacTel e por uma neuropatia periférica rara, pela neuropatia sensorial e autonómica hereditária 1 (HSAN1), conhecida para ser causado por deoxysphingolipids tóxicos. Os clínicos então conduziram exames de olho detalhados em um grupo de 13 pacientes HSAN1 e encontraram-nos que a maioria igualmente teve MacTel.

“Deoxysphingolipids é tóxico aos neurônios em outras partes do corpo, mas ninguém soube se estes lipidos igualmente jogam um papel na doença de olho,” disse Marín Gantner, cientista de LMRI e co-primeiro autor no papel com cientista Kevin Eade de LMRI e o companheiro pos-doctoral Martina Wallace de Uc San Diego. Os “agradecimentos aos indícios forneceram por pacientes com o MacTel e HSAN1, nós supor o baixo serine que nós vimos em pacientes de MacTel poderíamos fazer com que o corpo faça os lipidos tóxicos que danificam o olho.”

Bioquìmica, isto fez o sentido. Se os níveis do serine são baixos, a enzima responsável para a produção do sphingolipid usará a alanina pelo contrário, que conduz à produção do deoxysphingolipid. Os cientistas expandiram sua pesquisa a uma população larga dos pacientes de MacTel que não tiveram HSAN1, e para encontrar que o baixo serine em pacientes de MacTel está correlacionado com o deoxysphingolipid alto nivela. Os pesquisadores confirmados nos ratos que o baixo serine conduz ao deoxysphingolipid elevado nivelam no sangue, na retina, e nos nervos periféricos. Isto afectou o sistema sensorial dos ratos, reduzindo a função de nervo periférica e retina.

“Neste caso, uma única doença das causas do mecanismo bioquímico no olho e no sistema nervoso periférico,” disse Friedlander. “Nós pensamos que este é um exemplo de uma classe nova de doença neurodegenerative que nós estejamos chamando “serineopathy, “e pode ter a aplicação a umas desordens metabólicas e neurológicas mais comuns.”

Trazendo a pesquisa de volta aos seres humanos, os cientistas usaram os organoids retinas feitos das células estaminais pluripotent induzidas ser humano (iPSC) para confirmar que os deoxysphingolipids são tóxicos ao tecido retina humano.

“Os avanços recentes na pesquisa da célula estaminal deram-nos a capacidade para fazer o tecido retina humano, chamado organoids retinas, no laboratório. Estes organoids retinas imitam a retina humana,” disse Eade. “Permitem que nós investiguem a causa de doenças retinas e testem o efeito das drogas directamente na retina humana.”

O grupo encontrou que isso que adiciona o fenofibrate deredução da medicamentação da prescrição aos organoids retinas que foram expor aos deoxysphingolipids protege contra a morte celular do fotorreceptor. Fenofibrate foi mostrado para estimular a divisão dos deoxysphingolipids.

O modelo original da pesquisa de LMRI está no centro destas descobertas. O instituto reune um grupo altamente colaborador de cientistas e de clínicos de todo o mundo, e facilita a troca de informação com as reuniões regulares. a pesquisa Paciente-baseada é central ao modelo; o instituto apoia um registro paciente de MacTel e coordena o acesso aos tecidos paciente-derivados para a pesquisa. O instituto de investigação médica de Lowy é apoiado pela generosidade da família de Lowy, e é um exemplo de como a filantropia pode avançar a pesquisa rara da doença.

Os passos seguintes na pesquisa são descobrir como difundido o papel dos deoxysphingolipids consiste em causar a doença macular e para caracterizar os caminhos que conduzem aos deoxysphingolipids elevados em MacTel.