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Los científicos de LMRI descubren causa de la enfermedad ocular debilitante

Los científicos en el instituto de investigación médica de Lowy (LMRI) han descubierto una causa de una enfermedad ocular progresiva, debilitante llamada el tipo macular del telangiectasia - 2 (MacTel). El trabajo, usando genético, los estudios clínicos y bioquímicos tiene las implicaciones para otras enfermedades oculares retinianas, así como neuropathies periféricos.

Esto es una ruptura no apenas para la investigación de MacTel, pero para el aro, neurológica, y la investigación metabólica más ampliamente. Este descubrimiento solamente fue hecho posible a través de una red global de médicos, de científicos y de pacientes de colaboración talentosos; soportado abundante por los filántropos aclarados, el Lowys.”

Martin Friedlander, presidente de LMRI, profesor en la investigación de Scripps, y el autor mayor en el papel con metalo cristiano, el profesor adjunto en la Universidad de California, San Diego y Paul Bernstein, profesor en la universidad de la Facultad de Medicina de Utah

La investigación fue publicada por New England Journal del remedio el 11 de septiembre de 2019.

Por todo el mundo, MacTel se estima para afectar cerca de 2 millones de personas de, con un inicio de los síntomas que ocurren típicamente en las cuartas y quintas décadas de vida. Una enfermedad de la retina, el tejido luz-que detecta en el dorso del aro, MacTel causa ésos afectados para experimentar un deterioro gradual de la visión central, interfiriendo con las tareas críticas tales como la lectura e impulsar. No hay actualmente tratamiento para la enfermedad.

Por los 15 años pasados, un grupo de científicos ha estado trabajando en un esfuerzo internacional altamente enfocado de encontrar la causa de la enfermedad y de desarrollar tratamientos efectivos. Los esfuerzos tempranos de utilizar genética para determinar la causa fueron frustrados por la asociación de la enfermedad con una multitud de genes.

Sin embargo, una aproximación polifacética única que las redes implicadas de pacientes y de científicos, usando no sólo genética pero también metabolomics, sugirieron la enfermedad fue asociada a los niveles de sangre inferiores de serina. La serina es un aminoácido usado en muchos caminos en la carrocería, pero sabido no previamente para afectar a salud macular.

En el papel actual, los investigadores de LMRI muestran que los niveles inferiores de la serina en los pacientes de MacTel llevan a una acumulación de lípidos tóxicos, los deoxysphingolipids, que causa muerte celular del fotorreceptor.

Una pista que ésa llevó a este descubrimiento vino de una familia que incluyó a dos personas afectadas por MacTel y una neuropatía periférica rara, la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria 1 (HSAN1), conocida para ser causado por los deoxysphingolipids tóxicos. Los clínicos después conducto exámenes de la vista completos en un grupo de 13 pacientes HSAN1 y encontraron que la mayoría también tenía MacTel.

“Deoxysphingolipids es tóxico a las neuronas en otras partes de la carrocería, pero nadie sabía si estos lípidos también desempeñan un papel en enfermedad ocular,” dijo Marin Gantner, el científico de LMRI y al co-primer autor en el papel con el científico Kevin Eade de LMRI y el becario postdoctoral Martina Wallace de Uc San Diego. Los “gracias a las pistas proporcionaron por los pacientes MacTel y HSAN1, presumimos la serina inferior que hemos visto en los pacientes de MacTel podríamos hacer a la carrocería hacer los lípidos tóxicos que dañan el aro.”

Bioquímico, esto tuvo sentido. Si los niveles de la serina son inferiores, la enzima responsable de la producción del sphingolipid utilizará la alanina en lugar de otro, que da lugar a la producción del deoxysphingolipid. Los científicos desplegaron su investigación a una población amplia de pacientes de MacTel que no tenían HSAN1, y encontrar que la serina inferior en los pacientes de MacTel está correlacionada con el alto deoxysphingolipid nivela. Los investigadores confirmados en ratones que la serina inferior lleva al deoxysphingolipid elevado nivelan en la sangre, la retina, y los nervios periféricos. Esto afectó al sistema sensorial de los ratones, reduciendo la función de nervio periférica y retiniana.

“En este caso, una única enfermedad de las causas del mecanismo bioquímico en el aro y el sistema nervioso periférico,” dijo a Friedlander. “Pensamos que éste es un ejemplo de una nueva clase de la enfermedad neurodegenerative que estemos llamando “serineopathy, “y que puede tener uso a desordenes metabólicos y neurológicos mas comunes.”

Trayendo la investigación de nuevo a seres humanos, los científicos utilizaron los organoids retinianos hechos de las células madres pluripotent inducidas ser humano (iPSC) para confirmar que los deoxysphingolipids sean tóxicos al tejido retiniano humano.

Los “avances recientes en la investigación de la célula madre nos han dado la capacidad de hacer el tejido retiniano humano, llamado los organoids retinianos, en el laboratorio. Estos organoids retinianos imitan la retina humana,” dijo a Eade. “Permiten que investiguemos la causa de enfermedades retinianas y que probemos el efecto de drogas directamente sobre la retina humana.”

El grupo encontró que eso que agrega el fenofibrate de la medicación de la disminución de lípidos de la receta a los organoids retinianos que se han expuesto a los deoxysphingolipids protege contra muerte celular del fotorreceptor. Fenofibrate se ha mostrado para estimular la avería de deoxysphingolipids.

El modelo único de la investigación de LMRI está en el centro de estos descubrimientos. El instituto reúne a un grupo altamente colaborativo de científicos y de clínicos de todo el mundo, y facilita la cantina de la información con reuniones regulares. la investigación Paciente-basada es central al modelo; el instituto soporta un registro paciente de MacTel y coordina el acceso a los tejidos paciente-derivados para la investigación. La generosidad de la familia de Lowy soporta, y es un ejemplo al instituto de investigación médica de Lowy de cómo la filantropía puede avance la investigación rara de la enfermedad.

Los pasos siguientes en la investigación son descubrir cómo es disperso el papel de deoxysphingolipids consiste en causar enfermedad macular y caracterizar los caminos que llevan a los deoxysphingolipids elevados en MacTel.