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Les scientifiques découvrent le régulateur principal de la schizophrénie qui est en activité pendant le développement précoce

Les chercheurs à l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont découvert un gène qui agit en tant que régulateur principal de schizophrénie pendant les stades précoces du développement d'esprit humain.

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L'équipe a effectué la découverte utilisant les modèles de calcul et les expériences cellulaires pour analyser des réseaux de transcription des gènes dans de grandes collections de tissus cérébraux. Ceci a indiqué une voie maladie-appropriée de faisceau dans la schizophrénie et un régulateur principal de la voie qui affecte des centaines de gènes en aval.

Les découvertes ont pu préparer le terrain pour le développement des demandes de règlement neuves.

La mise en évidence des régulateurs principaux peut aider à nous guider vers des objectifs prioritaires pour des demandes de règlement nouvelles à l'avenir. Puisque les centaines, ou même les milliers, de gènes peuvent contribuer au risque de schizophrénie, il est essentiel de comprendre ce qui sont les plus importants, orchestrant des réseaux de faisceau dans la maladie. »

Kai Wang, auteur d'étude

La schizophrénie est entourée par beaucoup de questions sans réponse

La schizophrénie est un trouble neuropsychiatrique héritable qui affecte environ un dans 100 adultes. Cependant, les chercheurs ont beaucoup de questions sans réponse au sujet de l'architecture génétique de cette maladie complexe.

Il est difficile comprendre la biologie génomique fondamentale, mais les experts ont récent proposé un modèle « omnigenic », où presque tous les gènes dans un type maladie-approprié de cellules contribuent à une certaine maladie neuropsychiatrique.

Cependant, Wang précise que « pas tous les gènes transportent le problème égal de grammage-le est de déterminer ce qui sont plus importants que d'autres. »

Adopter une approche de bio-informatique

Comme signalé dans les avances de la Science de tourillon, Wang et collègues se sont appliqués des approches de calcul de biologie de systèmes aux ensembles de données des échantillons à partir des patients présentant la schizophrénie et les contrôles sains.

Un ensemble de données, le consortium courant d'esprit (CMC), well-curated des collections de cerveau contenant le tissu cérébral post mortem adulte. L'autre ensemble de données était une collection de cellules neuronales cultivées primaires dérivées des biopsies nasales et ceci a été employé pour valider les découvertes de CMC.

Utilisant un algorithme pour recréer des réseaux de transcription des gènes, l'équipe a constaté qu'un gène TCF4 appelé était un régulateur important d'une voie génétique impliquée dans la schizophrénie.

Les études génomiques précédentes avaient déjà recensé que le TCF4 est impliqué dans la schizophrénie, mais peu est connu au sujet des effets qu'il a.

Pour vérifier les effets fonctionnels du gène, les chercheurs ont diminué son expression dans les cellules neurales d'ancêtre et des neurones glutamatergic dérivés des cellules souche pluripotent induites.

L'analyse de trois lignées cellulaires différentes a prouvé qu'une fois que le gène « était démantelé, » les réseaux TCF4 de réglementation prévus ont été enrichis pour des gènes avec les changements transcriptomic, des gènes impliqués de l'activité neuronale, des gènes de risque de schizophrénie et des mutations de novo liés à la schizophrénie.

Bien que certains des effets cellulaires du dysregulation TCF4 aient été précédemment montrés dans les souris, le co-auteur Jubao Duan pense que les réseaux de perturbation du gène TCF4 dans les modèles humains de cellule souche peuvent produire des résultats qui sont plus traduisibles aux aspects neurodevelopmental des troubles neuropsychiatriques.

Davantage de recherche a pu améliorer le médicament de précision

Les chercheurs disent que les découvertes préparent le terrain pour davantage de recherche, avec un sens étant de vérifier si les régulateurs de maître autres que TCF4 jouent un rôle dans la schizophrénie.

Ceci pourrait faciliter le médicament de précision dans le domaine des troubles psychiatriques en permettant éventuellement à des patients de schizophrénie d'être classifiés dans des sous-groupes selon à quel point ils sensibles doivent être aux demandes de règlement.

D'autres approches pourraient être de poursuivre des études génomiques fonctionnelles unicellulaires pour évaluer la cellule que les types qui sont plus influencés par dysregulating l'expression du gène, propose le premier auteur Abolfazi Doostparast Torshizi.

L'étude est une de la première pour combiner avec succès des approches de calcul et pour refouler les modèles expérimentaux cellulaires pour élucider les réseaux complexes de gène dans les maladies psychiatriques.

Wang reconnaît que l'étude a quelques limitations. La validation a été concentrée sur un type particulier de cellules, alors que d'autres types de cellules qui ont été impliqués dans la schizophrénie telle que le microglia et les interneurons peuvent exiger l'enquête.

L'équipe écrit :

Bien que nos cultures neuronales bidimensionnelles relativement homogènes (80 95%) aient leurs avantages, elles peuvent ne pas réfléchir in vivo le circuit de cerveau où les différents types de cellules agissent l'un sur l'autre les uns avec les autres. Par conséquent, il serait intéressant d'interroger des effets possibles de type-détail de cellules de la précipitation TCF4 une culture cellulaire mélangée ou en employant des organoids de cerveau, suivis d'analyse (scRNA-seq) ARN-seq unicellulaire. »

Journal reference:

Torshizi, A. D., et al. (2019). Deconvolution of transcriptional networks identifies TCF4 as a master regulator in schizophrenia. Science Advances. advances.sciencemag.org/content/5/9/eaau4139

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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