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Gli scienziati scoprono il regolatore principale della schizofrenia che è attiva durante lo sviluppo iniziale

I ricercatori all'ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP) hanno scoperto un gene che funge da regolatore matrice della schizofrenia durante le fasi iniziali di sviluppo del cervello umano.

DNAFoto di ci | Shutterstock

Il gruppo ha fatto la scoperta facendo uso dei modelli di calcolo ed agli degli esperimenti basati a cella per analizzare le reti della trascrizione del gene nelle ampie raccolte dei tessuti cerebrali. Ciò ha rivelato una via malattia-pertinente di memoria nella schizofrenia e un regolatore matrice della via che pregiudica le centinaia di geni a valle.

I risultati hanno potuto aprire la strada per lo sviluppo di nuovi trattamenti.

La localizzazione dei regolatori con esattezza matrici può contribuire a guidarci verso gli obiettivi di priorità per i trattamenti novelli in futuro. Poiché le centinaia, o persino migliaia, di geni possono contribuire al rischio di schizofrenia, è cruciale capire quale sono più importanti quei, orchestrando le reti di memoria nella malattia.„

Kai Wang, autore di studio

La schizofrenia è circondata da molte domande senza risposta

La schizofrenia è un disordine neuropsichiatrico ereditabile che pregiudica intorno uno in 100 adulti. Tuttavia, i ricercatori hanno molte domande senza risposta circa l'architettura genetica di questa malattia complessa.

La biologia genomica di fondo è difficile da capire, ma gli esperti recentemente hanno proposto un modello “omnigenic„, in cui quasi tutti geni all'interno di un tipo malattia-pertinente delle cellule contribuiscono ad una determinata malattia neuropsichiatrica.

Tuttavia, Wang precisa che “non tutti i geni portano il problema uguale del peso- è di determinare quale sono più importanti di altri.„

Adottare un approccio di calcolo di biologia

Come riportato nella scienza del giornale avanza, Wang ed i colleghi hanno applicato gli approcci di calcolo di biologia di sistemi ai gruppi di dati dei campioni dai pazienti con la schizofrenia ed i comandi sani.

Un gruppo di dati, il consorzio comune di mente (CMC), ha avuto collezioni ben--curated del cervello contenere il tessuto cerebrale post mortem adulto. L'altro gruppo di dati era una collezione di celle di un neurone coltivate primarie derivate dalle biopsie nasali e questo è stato usato per convalidare i risultati del CMC.

Facendo uso di un algoritmo per ricreare le reti della trascrizione del gene, il gruppo ha trovato che un gene chiamato TCF4 era un regolatore importante di una via genetica in questione nella schizofrenia.

Gli studi genomica precedenti già avevano identificato che il TCF4 è compreso nella schizofrenia, ma piccolo è conosciuto circa gli effetti che ha.

Per studiare gli effetti funzionali del gene, i ricercatori hanno fatto diminuire la sua espressione in celle neurali del progenitore e neuroni glutamatergic derivati dalle cellule staminali pluripotent incitate.

L'analisi di tre linee cellulari differenti ha indicato che una volta che il gene “fosse abbattuto,„ le reti regolarici prevedute TCF4 sono state arricchite per i geni con i cambiamenti transcriptomic, i geni in questione nell'attività di un neurone, i geni di rischio della schizofrenia e le mutazioni di de novo connessi con la schizofrenia.

Sebbene alcuni degli effetti cellulari del dysregulation TCF4 precedentemente siano stati indicati in mouse, il co-author Jubao Duan ritiene che quello le reti interrompere del gene TCF4 nei modelli umani della cellula staminale possa generare i risultati che sono più traducibili agli aspetti neurodevelopmental dei disordini neuropsichiatrici.

Ulteriore ricerca ha potuto migliorare la medicina di precisione

I ricercatori dicono che i risultati collocano la fase per ulteriore ricerca, con l'una direzione che è di studiare se i regolatori della lastra all'infuori di TCF4 svolgono un ruolo nella schizofrenia.

Ciò potrebbe facilitare la medicina di precisione nel campo dei disordini psichiatrici finalmente permettendo ai pazienti della schizofrenia di essere classificato nei sottogruppi secondo quanto rispondente sono probabili essere ai trattamenti.

Altri approcci potrebbero essere di perseguire gli studi funzionali unicellulari di genomica per valutare la cella che i tipi che più sono influenzati dysregulating l'espressione genica, suggerisce primo l'autore Abolfazi Doostparast Torshizi.

Lo studio è uno del primo per combinare con successo gli approcci di calcolo e per staccare ai i modelli dal gambo sperimentali basati a cella per delucidare le reti complesse del gene nelle malattie psichiatriche.

Wang riconosce che lo studio presenta alcune limitazioni. La convalida è stata messa a fuoco su un tipo particolare delle cellule, mentre altri tipi delle cellule che sono stati implicati nella schizofrenia quali microglia e interneurons possono richiedere la ricerca.

Il gruppo scrive:

Sebbene le nostre culture di un neurone bidimensionali relativamente omogenee (80 - 95%) presentino i loro vantaggi, non possono riflettere in vivo il circuito del cervello in cui i tipi differenti delle cellule interagiscono a vicenda. Di conseguenza, sarebbe interessante interrogare gli effetti tipo-specifici delle cellule possibili del colpo TCF4 in una coltura cellulare mista o nel usando i organoids del cervello, seguiti dall'analisi (scRNA-seguente) RNA-seguente unicellulare.„

Journal reference:

Torshizi, A. D., et al. (2019). Deconvolution of transcriptional networks identifies TCF4 as a master regulator in schizophrenia. Science Advances. advances.sciencemag.org/content/5/9/eaau4139

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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