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Os cientistas descobrem o regulador principal da esquizofrenia que é activa durante a revelação adiantada

Os pesquisadores no hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP) descobriram um gene que actuasse como um regulador mestre da esquizofrenia durante as fases iniciais de revelação do cérebro humano.

ADNFotos do CI | Shutterstock

A equipe fez a descoberta usando modelos computacionais e experiências baseados em celulas para analisar redes da transcrição do gene em grandes coleções de tecidos de cérebro. Isto revelou um caminho doença-relevante do núcleo na esquizofrenia e um regulador mestre do caminho que afecta centenas de genes a jusante.

Os resultados podiam pavimentar a maneira para a revelação de tratamentos novos.

Localizar os reguladores mestres pode ajudar a guiar-nos no futuro para alvos de prioridade para tratamentos novos. Porque as centenas, ou mesmo os milhares, de genes podem contribuir ao risco de esquizofrenia, é crucial compreender quais são as mais importantes, orquestrando redes do núcleo na doença.”

Kai Wang, autor do estudo

A esquizofrenia é cercada por muitas perguntas não respondidas

A esquizofrenia é uma desordem neuropsiquiátrica hereditária que afecte ao redor um em 100 adultos. Contudo, os pesquisadores têm muitas perguntas não respondidas sobre a arquitetura genética desta doença complexa.

A biologia genomic subjacente é difícil de compreender, mas os peritos têm propor recentemente um modelo “omnigenic”, onde quase todos os genes dentro de um tipo doença-relevante da pilha contribuíssem a uma determinada doença neuropsiquiátrica.

Contudo, Wang indica que “não todos os genes levam o problema igual do peso- são determinar quais são mais importantes do que outro.”

Tomando uma aproximação computacional da biologia

Como relatado na ciência do jornal avança, Wang e os colegas aplicaram aproximações computacionais da biologia de sistemas aos conjunto de dados das amostras dos pacientes com esquizofrenia e controles saudáveis.

Um conjunto de dados, o consórcio comum da mente (CMC), well-curated as coleções do cérebro que contêm o tecido de cérebro post-mortem adulto. O outro conjunto de dados era uma coleção das pilhas neuronal cultivadas preliminares derivadas das biópsias nasais e este foi usado para validar os resultados do CMC.

Usando um algoritmo para recrear redes da transcrição do gene, a equipe encontrou que um gene chamado TCF4 era um regulador principal de um caminho genético envolvido na esquizofrenia.

Os estudos genomic precedentes tinham identificado já que o TCF4 está envolvido na esquizofrenia, mas pouco está sabido sobre os efeitos que tem.

Para investigar os efeitos funcionais do gene, os pesquisadores diminuíram sua expressão em pilhas neurais do ancestral e nos neurônios glutamatergic derivados das células estaminais pluripotent induzidas.

A análise de três linha celular diferentes mostrou que uma vez que o gene “foi batido para baixo,” as redes TCF4 reguladoras previstas estiveram enriquecidas para genes com mudanças transcriptomic, genes envolvidos na actividade neuronal, genes do risco da esquizofrenia e mutações de novo associados com a esquizofrenia.

Embora alguns dos efeitos celulares do dysregulation TCF4 sejam mostrados previamente nos ratos, o co-autor Jubao Duan pensa que isso redes interromper do gene TCF4 em modelos humanos da célula estaminal pode gerar os resultados que são mais translatable aos aspectos neurodevelopmental de desordens neuropsiquiátricas.

Uma pesquisa mais adicional podia melhorar a medicina da precisão

Os pesquisadores dizem que os resultados ajustam a fase para uma pesquisa mais adicional, com o um sentido que é investigar se os reguladores do mestre diferentes de TCF4 jogam um papel na esquizofrenia.

Isto poderia facilitar a medicina da precisão no campo de desordens psiquiátricas eventualmente permitindo pacientes da esquizofrenia ser classificado em subgrupos de acordo com como responsivo são prováveis ser aos tratamentos.

Outras aproximações poderiam ser levar a cabo estudos funcionais da genómica da único-pilha para avaliar os tipos da pilha que são influenciados mais dysregulating a expressão genética, sugerem primeiro autor Abolfazi Doostparast Torshizi.

O estudo é um do primeiro para combinar com sucesso aproximações computacionais e para provir modelos experimentais baseados em celulas para explicar redes complexas do gene em doenças psiquiátricas.

Wang reconhece que o estudo tem algumas limitações. A validação estêve centrada sobre um tipo particular da pilha, quando outros tipos da pilha que estiveram implicados na esquizofrenia tal como o microglia e os interneurons puderem exigir a investigação.

A equipe escreve:

Embora nossas culturas neuronal bidimensionais relativamente homogêneas (80 95%) tenham suas vantagens, não podem reflectir in vivo o circuito do cérebro onde os tipos diferentes da pilha interagem um com o otro. Conseqüentemente, seria interessante interrogar os efeitos tipo-específicos da pilha possível do knockdown TCF4 em uma cultura celular misturada ou em usar organoids do cérebro, seguidos pela análise (scRNA-segs.) RNA-segs. da único-pilha.”

Journal reference:

Torshizi, A. D., et al. (2019). Deconvolution of transcriptional networks identifies TCF4 as a master regulator in schizophrenia. Science Advances. advances.sciencemag.org/content/5/9/eaau4139

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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