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Los científicos descubren el regulador importante de la esquizofrenia que es activa durante el revelado temprano

Los investigadores en el hospital de niños de Philadelphia (CHOP) han descubierto un gen que actúa como regulador principal de la esquizofrenia durante los primeros tiempos del revelado del cerebro humano.

DNAFotos del ci | Shutterstock

Las personas hicieron el descubrimiento usando modelos de cómputo y célula-basaron experimentos para analizar redes de la transcripción del gen en colecciones grandes de tejidos cerebrales. Esto reveló un camino enfermedad-relevante de la base en esquizofrenia y un regulador principal del camino que afecta a centenares de genes rio abajo.

Las conclusión podían pavimentar la manera para el revelado de nuevos tratamientos.

La localización de los reguladores principales puede ayudar a conducirnos hacia los objetivos de prioridad para los tratamientos nuevos en el futuro. Porque los centenares, o aún los millares, de genes pueden contribuir al riesgo de esquizofrenia, es crucial entender cuáles son los más importantes, orquestrando redes de la base en la enfermedad.”

Kai Wang, autor del estudio

La esquizofrenia es rodeada por muchas preguntas por contestar

La esquizofrenia es un desorden neuropsiquiátrico hereditario que afecta a alrededor uno en 100 adultos. Con todo, los investigadores tienen muchas preguntas por contestar sobre la configuración genética de esta enfermedad compleja.

La biología genomic subyacente es difícil de entender, pero los expertos han propuesto recientemente un modelo “omnigenic”, donde casi todos los genes dentro de un tipo enfermedad-relevante de la célula contribuyen a cierta enfermedad neuropsiquiátrica.

Sin embargo, Wang señala que “no todos los genes llevan problema igual del peso- son determinar cuáles son más importantes que otros.”

Tomar una aproximación de cómputo de la biología

Como se explica en los avances de la ciencia del gorrón, Wang y los colegas aplicaron aproximaciones de cómputo de la biología de sistemas a los grupos de datos de muestras de pacientes con esquizofrenia y mandos sanos.

Un grupo de datos, el consorcio común de la mente (CMC), well-curated las colecciones del cerebro que contenían el tejido cerebral post mortem adulto. El otro grupo de datos era una colección de células neuronales cultivadas primarias derivadas de biopsias nasales y éste fue utilizado para validar las conclusión del CMC.

Usando un algoritmo para reconstruir redes de la transcripción del gen, las personas encontraron que un gen llamado TCF4 era un regulador importante de un camino genético implicado en esquizofrenia.

Los estudios genomic anteriores habían determinado ya que el TCF4 está implicado en esquizofrenia, pero poco está sabida sobre los efectos que tiene.

Para investigar los efectos funcionales del gen, los investigadores disminuyeron su expresión en células de los nervios del progenitor y neuronas glutamatergic derivadas de las células madres pluripotent inducidas.

El análisis de tres diversas variedades de células mostró que una vez que el gen “fue golpeado hacia abajo,” las redes reguladoras previstas TCF4 fueron enriquecidas para los genes con los cambios transcriptomic, los genes implicados en actividad neuronal, los genes del riesgo de la esquizofrenia y las mutaciones de novo asociados a esquizofrenia.

Aunque algunos de los efectos celulares del dysregulation TCF4 se hayan mostrado previamente en ratones, el co-autor Jubao Duan piensa que eso las redes el romper del gen TCF4 en modelos humanos de la célula madre puede generar los resultados que son más traducibles a los aspectos neurodevelopmental de desordenes neuropsiquiátricos.

La investigación adicional podía perfeccionar el remedio de la precisión

Los investigadores dicen que las conclusión fijan el escenario para la investigación adicional, con una dirección siendo investigar si los reguladores del capitán con excepción de TCF4 desempeñan un papel en esquizofrenia.

Esto podría facilitar el remedio de la precisión en el campo de desordenes psiquiátricos eventual permitiendo a pacientes de la esquizofrenia ser clasificado en subgrupos según cómo es responsivo son probables estar a los tratamientos.

Otras aproximaciones podrían ser perseguir estudios funcionales unicelulares de la genómica para fijar los tipos de la célula que son influenciados más dysregulating la expresión génica, sugieren a primer autor Abolfazi Doostparast Torshizi.

El estudio es uno del primer para combinar con éxito aproximaciones de cómputo y modelos experimentales célula-basados vástago para aclarar redes complejas del gen en enfermedades psiquiátricas.

Wang reconoce que el estudio tiene algunas limitaciones. La validación fue centrada en un tipo determinado de la célula, mientras que otros tipos de la célula que se han implicado en esquizofrenia tal como microglia e interneurons pueden requerir la investigación.

Las personas escriben:

Aunque nuestras culturas neuronales bidimensionales relativamente homogéneas (80 al 95%) tengan sus ventajas, pueden no reflejar in vivo el circuito del cerebro donde diversos tipos de la célula obran recíprocamente con uno a. Por lo tanto, sería interesante interrogar a los efectos tipo-específicos de la célula posible de la precipitación TCF4 al un cultivo celular o usar mezclado organoids del cerebro, seguidos por análisis (scRNA-seq) ARN-seq unicelular.”

Journal reference:

Torshizi, A. D., et al. (2019). Deconvolution of transcriptional networks identifies TCF4 as a master regulator in schizophrenia. Science Advances. advances.sciencemag.org/content/5/9/eaau4139

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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