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Médicament neuf prometteur étant développé pour la maladie rénale polycystic

Les chercheurs ont développé un médicament neuf potentiel pour la demande de règlement de la maladie rénale Polycystic (PKD) - un état génétique mortel affectant les reins que cela mène à la formation du gonflement ou des kystes dans le rein qui le font défaillir. Les résultats de l'expérimentation animale initiale du médicament ont été publiés dans la dernière question des transmissions de nature. L'étude est intitulée, « découverte et bilan préclinique anti-miR-17 de l'oligonucléotide RGLS4326 pour la demande de règlement de la maladie rénale polycystic. »

Maladie rénale. 3d illustration, crédit : La lumière en cristal/Shutterstock
Maladie rénale. 3d illustration, crédit : La lumière en cristal/Shutterstock

M. Vishal Patel, professeur agrégé de médecine interne à l'auteur du sud-ouest et supérieur d'UT de l'étude a expliqué cela pour cette expérience qu'ils ont employé des souris de laboratoire et leur médicament neuf potentiel appelé « anti-miR-17 l'oligonucléotide RGLS4326 » était capable de réduire la dimension de rein par 50 pour cent parmi les modèles de souris de PKD. Patel a expliqué ce PKD qui est (aussi Autosomal appelé PKD dominant) des affects génétiquement hérités autour de 12 millions de personnes mondial et aboutit à finir l'insuffisance rénale d'étape par l'âge de 60 dans beaucoup de personnes. Patel a dit, « une fois que les reins ont défailli, les seules options pour la survie sont dialyse ou une greffe de rein. Un grand pourcentage des patients d'ADPKD sur la dialyse meurent tous les ans tout en attendant un rein donné. »

Les auteurs ont écrit, « maladie rénale polycystic dominante autosomique (ADPKD), provoquée par des mutations dans ou PKD1 ou les gènes PKD2, est un des troubles monogenetic humains les plus courants et de la principale origine génétique de l'insuffisance rénale terminale. »

Les chercheurs ont expliqué qu'ADPKD a un cours graduel jusqu'à ce que les reins soient gonflés avec les kystes et l'organe défaille. Actuellement la seule demande de règlement procurable pour PKD demeure Jynarque (génériquement Tolvaptan appelé). Tolvaptan cependant est associé à un risque de lésions au foie sévères dit l'alerte de marque.

M. Patel a dit, « nous plus tôt avons prouvé que des niveaux d'un éclat minuscule microRNA-17 appelé d'ARN sont augmentés dans les modèles d'ADPKD. MicroRNA-17 nuit le fonctionnement normal d'autre, RNAs avantageux, faisant développer des kystes de rein. RGLS4326, comme médicament neuf est appelé à l'étude, fonctionne à côté de bloquer le microRNA-17 nuisible. »

Les auteurs expliquent, « activation anormale de miRNA a été montrés pour introduire l'étape progressive des maladies humaines multiples ; pour cette raison, l'inhibition de miRNA a apparu comme stratégie thérapeutique attrayante. » Arrêtant ces miRNA s'est avéré arrêter beaucoup de maladies dans leur étape progressive. Ils expliquent que « la famille du miRNA miR-17 upregulated sous les formes humaines et murines d'ADPKD, et leur omission ou l'inhibition atténue l'accroissement de kyste des modèles de la souris PKD. »

La molécule neuve RGLS4326 est un inhibiteur court d'oligonucléotide qui arrête microRNA-17 ou miR-17. La molécule a été développée à partir de l'examen critique d'un grand numéro (plus de 190) des oligonucléotides anti-miR-17 desquels on l'a avéré spécifique pour empêcher ADPKD. Les premières études indiquent que les objectifs de molécule et s'accumulent dans le rein et les kystes actuels dans les conduits de rassemblement. Au niveau de la traduction dans les cellules, cette molécule est capable de déplacer le miR-17 et arrête également l'expression des gènes Pkd1 et Pkd2. Ce mécanisme d'action effectue à ce médicament neuf un traitement potentiel pour ADPKD expliquer les chercheurs.

Ainsi les chercheurs sont venus ensemble pour développer des traitements neufs pour cette maladie rénale mortelle. L'équipe d'UT du sud-ouest et de Regulus Therapeutics Inc. (ce dernier est une compagnie biopharmaceutical en Californie qui a aidé a développé la molécule) a collaboré sur cette étude. La molécule s'est avérée pour être livrée directement aux reins dérivant le foie et s'est avérée ainsi sûre pour le foie.

L'étude a regardé les préparations in vitro des kystes de rein et a trouvé le médicament pour pouvoir empêcher l'accroissement des kystes. Elle a été alors expérimentée sur les modèles multiples des souris PKD après avoir administré par voie sous-cutanée le médicament par l'injection.

Pour les études in vitro de kyste humain l'équipe a employé des cultures de kyste des donneurs humains d'ADPKD. La demande de règlement RGLS4326 s'est avérée De-pour réprimer les ARNm des gènes cibles miR-17 prévus. Davantage l'expression des protéines codées de l'objectif miR-17 polycystin-1 (PC1) et polycystin-2 (PC2) a été élevée de deux fois et quatre fois respectivement. L'équipe ensuite a cultivé la molécule avec les kystes et a trouvé la « réduction significative de l'accroissement et de la prolifération in vitro de kyste d'une façon dépendant de la concentration. » De façon générale la molécule n'était pas toxique aux cellules de rein qui n'ont pas eu ADPKD, l'équipe remarquable.

Ensuite l'équipe avait l'habitude des modèles de souris pour étudier le mouvement du médicament dans un système sous tension. Après une injection sous-cutanée, le médicament s'est avéré pour être rapidement absorbé dans le plasma et s'est avéré pour atteindre les reins. La préférence du médicament pour le rein par rapport au foie était 13:8, les chercheurs a écrit.

Maintenant dans des modèles de souris d'ADPKD ils ont noté les effets de RGLS4326. Ils ont constaté que la molécule une fois injectée par voie sous-cutanée était capable de déplacer miR-17 des polysomes dans un délai de 24 heures. Le déplacement maximal du miR-17 a été vu après une semaine et les effets ont persisté pendant jusqu'à deux semaines, l'équipe ont écrit. Ils ont injecté le médicament dans la normale et les modèles de PKD des souris à différentes doses et ont constaté que dans la normale et les souris de PKD le déplacement du miR-17 a été vu. Dans les modèles multiples de souris d'ADPKD, l'inhibition miR-17 était clairement prouvée avec la molécule neuve. Pendant qu'une utilisation à long terme de prochaine opération du médicament était vue sur des modèles de souris et sa sécurité et efficacité était déterminée.

La thérapeutique de Regulus a commencé des essais humains préliminaires de la phase 1 depuis l'année dernière. La "Food and Drug Administration" en attendant de médicaments de surveillance (FDA) a appelé pour plus d'informations sur les molécules neuves des études des animaux avant qu'on pourrait permettre des essais humains M. dit par début Patel. Les auteurs conclus, « les caractéristiques précliniques de RGLS4326 supportent son développement clinique comme demande de règlement de maladie-modification pour ADPKD. »

L'étude a été financée par thérapeutique de Regulus et M. Patel a également reçu des fonds par des concessions des instituts de la santé nationaux et du Ministère de la Défense.

Journal reference:

Discovery and preclinical evaluation of anti-miR-17 oligonucleotide RGLS4326 for the treatment of polycystic kidney disease, Nature Communications, 10.1038/s41467-019-11918-y, https://www.nature.com/articles/s41467-019-11918-y

Dr. Ananya Mandal

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Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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