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Droga nuova di promessa che è diventata per la malattia renale policistica

I ricercatori hanno sviluppato una nuova droga potenziale per il trattamento della malattia renale policistica (PKD) - uno stato genetico micidiale che pregiudica i reni che quello piombo a formazione di gonfiore o di cisti all'interno del rene che lo inducono a venire a mancare. I risultati della sperimentazione animale iniziale della droga sono stati pubblicati nell'ultima emissione delle comunicazioni della natura. Lo studio è intitolato, “scoperta e valutazione preclinica anti-miR-17 dell'oligonucleotide RGLS4326 per il trattamento della malattia renale policistica.„

Malattia renale. 3d illustrazione, credito: Indicatore luminoso di cristallo/Shutterstock
Malattia renale. 3d illustrazione, credito: Indicatore luminoso di cristallo/Shutterstock

Il Dott. Vishal Patel, professore associato di medicina interna all'autore sudoccidentale e senior di UT dello studio ha spiegato che per questo esperimento hanno utilizzato i mouse del laboratorio e la loro nuova droga potenziale chiamata “anti-miR-17 l'oligonucleotide RGLS4326„ era capace di diminuzione della dimensione del rene da 50 per cento fra i modelli dei mouse di PKD. Patel ha spiegato quel PKD che è (anche chiamato Autosomal PKD dominante) influenze geneticamente ereditate intorno 12 milione di persone globalmente e piombo per cessare l'insufficienza renale della fase dall'età di 60 in molte persone. Patel ha detto, “una volta che i reni sono venuto a mancare, le sole opzioni per la sopravvivenza è dialisi o un trapianto del rene. Una grande percentuale dei pazienti di ADPKD su dialisi muore ogni anno mentre aspettando un rene donato.„

Gli autori hanno scritto, “malattia renale policistica dominante autosomica (ADPKD), causata dalle mutazioni o in PKD1 o i geni PKD2, è uno dei disordini monogenetic umani più comuni e della causa genetica principale della malattia renale di stadio finale.„

I ricercatori hanno spiegato che ADPKD ha un corso progressivo fino a gonfiare i reni con le cisti e l'organo venisse a mancare. Attualmente il solo trattamento disponibile per PKD rimane Jynarque (genericamente chiamato Tolvaptan). Tolvaptan tuttavia è associato con un rischio di danno di fegato severo dice l'avviso del contrassegno.

Il Dott. Patel ha detto, “più presto abbiamo indicato che i livelli di frammento minuscolo del RNA chiamato microRNA-17 sono aumentati di modelli di ADPKD. MicroRNA-17 interferisce con la funzione normale di altra, RNAs utile, inducente le cisti del rene a svilupparsi. RGLS4326, come la nuova droga è chiamato in via di sviluppo, funziona bloccando il microRNA-17 nocivo.„

Gli autori spiegano, “attivazione aberrante dei miRNAs è stato indicato per promuovere la progressione delle malattie umane multiple; quindi, l'inibizione del miRNA è emerso come strategia terapeutica attraente.„ Fermando questi miRNAs è stato trovato per fermare molte malattie nella loro progressione. Spiegano che “la famiglia dei miRNAs miR-17 upregulated sia nei moduli umani che murini di ADPKD e la loro eliminazione o l'inibizione attenua la crescita della ciste nei modelli del mouse PKD.„

La nuova molecola RGLS4326 è un breve inibitore dell'oligonucleotide che ferma microRNA-17 o miR-17. La molecola è stata sviluppata dalla selezione di un grande numero (più di 190) degli oligonucleotidi anti-miR-17 da cui è risultato specifico per l'inibizione del ADPKD. Gli studi iniziali rivelano che gli obiettivi della molecola e si accumula nel rene e nelle cisti presenti nel tubo collettore. Al livello di traduzione all'interno delle celle, questa molecola è capace di spostamento del miR-17 ed egualmente ferma l'espressione dei geni Pkd1 e Pkd2. Questo meccanismo di atto rende a questa nuova droga una terapia potenziale per ADPKD spiegare i ricercatori.

Così i ricercatori sono venuto insieme a sviluppare le nuove terapie per questa malattia renale micidiale. Il gruppo da UT Southwestern e Regulus Therapeutics Inc. (l'ultimo è una società biofarmaceutica nella California che ha aiutato ha sviluppato la molecola) ha collaborato su questo studio. La molecola è stata trovata per essere consegnata direttamente ai reni che oltrepassano il fegato e così è risultata sicura per il fegato.

Lo studio ha esaminato i preparati in vitro delle cisti del rene ed ha trovato la droga per potere inibire la crescita delle cisti. Poi è stato sperimentato sui modelli multipli dei mouse PKD dopo l'amministrazione della droga per via sottocutanea per iniezione.

Per gli studi in vitro della ciste umana il gruppo ha usato le culture della ciste dai donatori umani di ADPKD. Il trattamento RGLS4326 è stato trovato de-per reprimere i mRNAs dei geni preveduti dell'obiettivo miR-17. Più ulteriormente l'espressione dell'obiettivo miR-17 ha codificato le proteine polycystin-1 (PC1) e polycystin-2 (PC2) è stato sollevato di due volte e quattro volte rispettivamente. Il gruppo dopo ha coltivato la molecola con le cisti ed ha trovato “la riduzione significativa della crescita e della proliferazione in vitro della ciste di un modo dipendente dalla concentrazione.„ In generale la molecola non era tossica alle celle che non hanno avute ADPKD, il gruppo del rene celebre.

Dopo il gruppo ha usato i modelli dei mouse per studiare il movimento della droga all'interno di un sistema in tensione. A seguito di un'iniezione sottocutanea, la droga è stata trovata per essere assorbita rapido nel plasma ed è stata trovata per raggiungere i reni. La preferenza della droga per il rene rispetto al fegato era 13:8, i ricercatori ha scritto.

Ora all'interno dei modelli dei mouse di ADPKD hanno notato gli effetti di RGLS4326. Hanno trovato che la molecola una volta iniettata per via sottocutanea era capace di spostamento del miR-17 dai polisomi in 24 ore. Lo spostamento di punta del miR-17 è stato veduto dopo una settimana e gli effetti hanno persistito per fino a due settimane, il gruppo hanno scritto. Hanno iniettato la droga sia nel normale che nei modelli di PKD dei mouse alle dosi differenti ed hanno trovato che in sia normale che mouse di PKD lo spostamento del miR-17 è stato veduto. Nei modelli multipli dei mouse di ADPKD, l'inibizione miR-17 è stata dimostrata chiaramente con la nuova molecola. Mentre un uso a lungo termine del punto seguente della droga è stato veduto sui modelli del mouse e la sue sicurezza ed efficacia è stata stabilita.

La terapeutica di Regulus ha iniziato le prove umane preliminari di fase 1 dall'anno scorso. L'amministrazione nel frattempo delle droghe del cane da guardia di alimento e di droghe (FDA) ha chiamato per ulteriori informazioni sulle nuove molecole dagli studi sugli animali prima che le prove umane potrebbero concedersi il Dott. detto inizio Patel. Gli autori conclusivi, “le caratteristiche precliniche di RGLS4326 supportano il suo sviluppo clinico come trattamento dimodificazione per ADPKD.„

Lo studio è stato costituito un fondo per da terapeutica di Regulus ed il Dott. Patel egualmente ha ricevuto i fondi mediante le concessioni dagli istituti della sanità nazionali e dal dipartimento della difesa.

Journal reference:

Discovery and preclinical evaluation of anti-miR-17 oligonucleotide RGLS4326 for the treatment of polycystic kidney disease, Nature Communications, 10.1038/s41467-019-11918-y, https://www.nature.com/articles/s41467-019-11918-y

Dr. Ananya Mandal

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Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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