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Nuova visione dell'origine di diabete in pazienti di peso eccessivo

In Svizzera, più di 400,000 persone soffrono dal diabete di tipo 2, un disordine metabolico serio che sta aumentando costantemente. L'obesità, promuovendo la resistenza all'atto di insulina - uno degli ormoni che regolamentano le glicemie - è un fattore di rischio importante.

Tuttavia, lo squilibrio dell'insulina non può essere la sola causa dell'inizio del diabete. Effettivamente, i ricercatori all'università di Ginevra (UNIGE) hanno evidenziato un altro meccanismo: effettivamente, il fegato sembra avere la capacità di produrre una quantità significativa di glucosio fuori di tutto il segnale ormonale. In pazienti con il grasso in eccesso del fegato, questa sovrapproduzione di glucosio ha potuto piombo al diabete di tipo 2, indipendentemente dai circuiti ormonali. Questi risultati, pubblicati dal giornale della biochimica, evidenziano rileggere novello dell'origine del diabete in pazienti di peso eccessivo.

Mitocondri delle celle di fegato da microscopia elettronica. Sui mouse sinistri e normali: i mitocondri presentano una forma prolungata. A destra, mouse senza la proteina OPA1: i mitocondri presentano un modulo globulare alterato. Credito di immagine: UNIGE
Mitocondri delle celle di fegato da microscopia elettronica. Sui mouse sinistri e normali: i mitocondri presentano una forma prolungata. A destra, mouse senza la proteina OPA1: i mitocondri presentano un modulo globulare alterato. Credito di immagine: UNIGE

Le glicemie pricipalmente sono regolamentate da due ormoni antagonistici: insulina, che abbassa il livello del glucosio di sangue e glucagone, che lo aumenta. Il fegato svolge un ruolo essenziale nei livelli di regolamentazione del glucosio di sangue producendo e ridistribuendo il glucosio sotto l'influenza di questi due ormoni. La gente di peso eccessivo quindi affronta due minacce: da un lato, il rischio di sviluppare insulino-resistenza, che è un precursore al diabete di tipo 2 e d'altra parte, una capitalizzazione di grasso in celle di fegato, che è conosciuto come “sindrome del fegato grasso„. Questa capitalizzazione dei lipidi effettivamente induce un'alterazione nella morfologia e nella struttura dei mitocondri, gli impianti di energia delle cellule.

“Queste alterazioni hanno un effetto sulla funzione mitocondriale? C'è un collegamento fra i mitocondri delle cellule di fegato, l'obesità ed il diabete? Per scoprire, abbiamo messo a fuoco su una proteina chiamata OPA1 che, nel suo modulo “lungo„, in altre parole il suo modulo non degradato, ha la funzione del mantenimento della struttura dei mitocondri,„ spieghiamo Pierre Maechler, professore al dipartimento di fisiologia cellulare e di metabolismo ed al centro della facoltà del diabete della facoltà di UNIGE di medicina, che piombo questo lavoro.

Nessuna produzione del glucosio senza proteina OPA1

Gli scienziati hanno inattivato la funzione OPA1 in mouse per potere analizzare il ruolo esatto dei mitocondri. “Il fegato di mouse che non hanno il questionario lungo di OPA1 perde la sua capacità di produrre lo zucchero appena in alcune settimane,„ dice Lingzi Li, uno studente di laurea nel laboratorio del professor Maechler ed il primo autore dello studio. “I mitocondri delle cellule di fegato poi mostrano una morfologia alterata, confermante la loro importanza nel metabolismo dello zucchero.„

Una scoperta inattesa sul fegato

Per raffinare la loro analisi, Pierre Maechler ed i colleghi hanno rintrodotto una proteina funzionale OPA1 in mouse in cui precedentemente era stata cancellata. “Ed i mitocondri hanno riacquistato la loro morfologia normale, ma la non loro attività,„ gli scienziati dicono. “In questa area anche, la forma non detta la funzione! Per loro non è abbastanza affinchè i mitocondri sembri normali funzionare correttamente.„

Tuttavia, la più grande sorpresa ha dovuto ancora venire. “Osservando i comandi, cioè mouse sani in cui OPA1 era stato presentato nel suo questionario lungo, abbiamo scoperto che, una volta forniti di questi “super-mitocondri„, hanno generato più glucosio che necessario ed il loro fegato ha prodotto lo zucchero senza alcuna chiamata ormonale,„ entusiasma Pierre Maechler. Questo studio quindi insidia la credenza di lunga data che la produzione di glucosio dal fegato necessariamente dipende dagli stimoli esterni.

Ciò è la prima volta che la produzione del glucosio dal fegato è stata osservata indipendentemente da un segnale esterno e particolarmente ormonale. Ciò che trova può spiegare lo sviluppo del diabete di tipo 2 in pazienti con “una sindrome del fegato grasso„, oltre a tutto lo squilibrio evidente dell'insulina. Per confermare questo, i ricercatori di UNIGE ora stanno studiando la possibilità di modificare la morfologia dei mitocondri delle cellule di fegato in mouse di peso eccessivo per vedere se questa sovrapproduzione di glucosio può avviare le glicemie e quindi il diabete anormalmente alti

Source:
Journal reference:

Lingzi Li, Juliette Martin-Levilain, Cecilia Jiménez-Sánchez, Melis Karaca, Michelangelo Foti, Jean-Claude Martinou and Pierre Maechler, In vivo stabilization of OPA1 in hepatocytes potentiates mitochondrial respiration and gluconeogenesis in a prohibitin-dependent way, http://www.jbc.org/content/294/34/12581