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La plate-forme neuve emploie des nanoparticles pour livrer l'agent anticancéreux aux cellules

Les scientifiques de l'université de Cambridge ont développé une plate-forme qui emploie des nanoparticles connus sous le nom de cadres métallo-organiques pour livrer un agent anticancéreux prometteur aux cellules.

La recherche aboutie par M. David Fairen-Jimenez, à partir du service de Cambridge du génie chimique et de la biotechnologie, indique que les cadres métallo-organiques (MOFs) pourraient présenter une plate-forme viable pour livrer un agent anticancéreux efficace, connue sous le nom de siRNA, aux cellules.

Le petit acide ribonucléique de intervention (siRNA), a le potentiel d'empêcher les gènes overexpressed de cancérigène, et est devenu une orientation croissante pour des scientifiques sur la chasse pour des traitements contre le cancer neufs.

Le groupe de Fairen-Jimenez avait l'habitude des simulations de calcul pour trouver un MOF avec la taille parfaite de pore pour transporter une molécule de siRNA, et cela panne une fois à l'intérieur d'une cellule, relâchant le siRNA à son objectif. Leurs résultats étaient aujourd'hui publié en tourillon de pression de cellules, chim.

Quelques cancers peuvent se produire quand les gènes spécifiques à l'intérieur des cellules entraînent la surproduction des protéines particulières. Une voie d'aborder ceci est de bloquer la voie d'expression du gène, limitant la production de ces protéines.

Les molécules de SiRNA peuvent faire juste que - grippant aux molécules spécifiques de messager de gène et les détruisant avant qu'elles puissent indiquer la cellule produire une protéine particulière. Ce procédé est connu en tant que « précipitation de gène ». Les scientifiques ont commencé à concentrer plus sur des siRNAs en tant que traitements du cancer potentiels pendant la dernière décennie, car ils offrent une solution polyvalente à la demande de règlement de la maladie - tout que vous devez savoir est la séquence du gène vous voulez empêcher et vous pouvez effectuer le siRNA correspondant qui la brisera pour avaler. Au lieu du modèle, synthétisant et vérifiant les médicaments neufs - un procédé incroyablement coûteux et prolongé - vous pouvez apporter quelques modifications simples à la molécule de siRNA et traiter une maladie entièrement différente.

Un des problèmes avec employer des siRNAs pour traiter la maladie est que les molécules sont très instables et sont souvent décomposées par les mécanismes de défense naturelle des cellules avant qu'elles puissent atteindre leurs objectifs. Des molécules de SiRNA peuvent être modifiées pour les rendre plus stables, mais ceci compromet leur capacité de démanteler les gènes cibles. Il est également difficile d'entrer les molécules dans des cellules - elles doivent être transportées en un autre véhicule agissant en tant qu'agent de distribution.

Les chercheurs de Cambridge ont employé un nanoparticle spécial pour protéger et fournir le siRNA aux cellules, où ils montrent sa capacité d'empêcher un gène d'objectif spécifique.

Fairen-Jimenez aboutit la recherche dans les matériaux avancés, avec un accent particulier sur MOFs : composés 3D de auto-montage faits de synthons métalliques et organiques branchés ensemble.

Il y a des milliers de différents types de MOFs que les chercheurs peuvent effectuer - là sont actuel plus de 84.000 structures de MOF dans la base de données structurelle de Cambridge avec 1000 structures neuves publiées chaque mois - et leurs propriétés peuvent être ajustées pour des buts spécifiques. En changeant différentes composantes de la structure de MOF, les chercheurs peuvent produire MOFs avec différentes tailles de pore, stabilités et toxicités, leur permettant de concevoir les structures qui peuvent transporter des molécules telles que des siRNAs dans des cellules sans effets secondaires nuisibles.

Avec le traitement du cancer traditionnel si vous concevez les médicaments neufs pour traiter le système, ceux-ci peuvent avoir différents comportements, les géométries, tailles, et ainsi vous auriez besoin d'un MOF qui est optimal pour chacun de ces différents médicaments. Mais pour le siRNA, une fois que vous développez un MOF qui est utile, vous pouvez en principe employer ceci pour une gamme de différentes séquences de siRNA, traitant les différentes maladies. »

M. David Fairen-Jimenez, service de Cambridge du génie chimique et de la biotechnologie

Les « gens avant lesquels ont fait ceci ont employé MOFs qui n'ont pas une porosité qui est assez grande pour encapsuler le siRNA, ainsi beaucoup d'il sont susceptibles juste coincés sur l'extérieur, » dit Michelle Teplensky, ancien stagiaire de PhD en groupe de Fairen-Jimenez, qui a effectué la recherche. « Nous avons employé un MOF qui pourrait encapsuler le siRNA et quand il vous a encapsulé pour offrir plus de protection. Le MOF que nous avons choisi est effectué d'un noeud basé sur zirconium en métal et nous avons fait beaucoup d'études qui montrent que le zirconium est tout à fait inerte et il n'entraîne aucune édition de toxicité. »

Utilisant un MOF biodégradable pour la distribution de siRNA est important pour éviter l'habillage non désiré des structures une fois qu'elle a réalisé leur fonction. Le MOF que Teplensky et équipe ont sélecté décompose en composantes inoffensives qui sont facilement réutilisées par la cellule sans effets secondaires nuisibles. La grande taille de pore signifie également que l'équipe peut charger une importante quantité de siRNA dans une molécule unique de MOF, maintenant le dosage nécessaire pour démanteler les gènes très inférieurs.

« Un des avantages d'employer un MOF avec de tels grands pores est que nous pouvons obtenir beaucoup localisé, une dose plus élevée que d'autres systèmes exigeraient, » dit Teplensky. « SiRNA est très puissant, vous n'a pas besoin une énorme quantité de lui pour obtenir la bonne fonctionnalité. La dose requise est moins de 5% de la porosité du MOF. »

Un problème avec utiliser MOFs ou d'autres véhicules pour transporter des petites molécules dans des cellules est qu'elles sont souvent arrêtées par les cellules sur le chemin à leur objectif. Ce procédé est connu en tant qu'occlusion endosomal et est essentiellement un mécanisme de défense contre les composantes non désirées présentant la cellule. L'équipe de Fairen-Jimenez a ajouté les composantes supplémentaires à leur MOF pour les arrêter étant enfermés sur leur chemin dans la cellule, et avec ceci, pourrait s'assurer que le siRNA a atteint son objectif.

L'équipe avait l'habitude leur système pour démanteler un gène qui produit les protéines fluorescentes dans la cellule, ainsi elles étaient capables employer des techniques d'imagerie de microscopie pour mesurer comment la fluorescence émise par les protéines comparées entre les cellules non traitées avec le MOF et ceux qui étaient. Le groupe s'est servi des compétences internes, collaborant avec professeurs Clemens Kaminski et Gabi Kaminski-Schierle de spécialistes en microscopie de superbe-définition, qui aboutissent également la recherche dans le service du génie chimique et de la biotechnologie.

Utilisant la plate-forme de MOF, l'équipe pouvaient chronique éviter l'expression du gène de 27%, un niveau qui se montre pour l'usage prometteur de la technique pour démanteler des gènes de cancer.

Fairen-Jimenez croit qu'ils pourront augmenter l'efficacité du système et les prochaines opérations seront d'appliquer la plate-forme aux gènes impliqués en entraînant de soi-disant cancers difficiles à traiter.

« Une des questions que nous obtenons demandés beaucoup est « pourquoi vous voulez employer un cadre métallo-organique pour la santé ? « , parce qu'il y a des métaux impliqués qui pourraient retentir nuisibles au fuselage, » dit Fairen-Jimenez. « Mais nous nous concentrons sur les maladies difficiles telles que les cancers difficiles à traiter pour lesquels il n'y a eu aucune amélioration de demande de règlement pendant les 20 dernières années. Nous devons avoir quelque chose qui peut offrir une solution ; juste les années supplémentaires de la durée seront très bienvenues. »

La souplesse d'utilisation du système permettra à l'équipe d'employer le même MOF adapté pour fournir différentes séquences de siRNA et pour viser différents gènes. À cause de sa grande taille de pore, le MOF a également le potentiel de livrer les médicaments multiples immédiatement, ouvrant l'option de la thérapie combiné.

La recherche fait partie d'un projet plus large, financé par l'EPRSC et la Commission européenne, dans des demandes de règlement pour les cancers difficiles à traiter.

Source:
Journal reference:

Teplensky, M.H. et al. (2019) A Highly Porous Metal-Organic Framework System to Deliver Payloads for Gene Knockdown. Chem. doi.org/10.1016/j.chempr.2019.08.015.