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A plataforma nova usa nanoparticles para entregar o agente anticanceroso às pilhas

Os cientistas da universidade de Cambridge desenvolveram uma plataforma que usasse os nanoparticles conhecidos como estruturas metal-orgânicas para entregar um agente anticanceroso prometedor às pilhas.

A pesquisa conduzida pelo Dr. David Fairen-Jiménez, do departamento de Cambridge da engenharia química e da biotecnologia, indica que as estruturas metal-orgânicas (MOFs) poderiam apresentar uma plataforma viável para entregar um agente anticanceroso poderoso, conhecida como o siRNA, às pilhas.

O ácido ribonucléico de interferência pequeno (siRNA), tem o potencial inibir genes cancerígenos overexpressed, e transformou-se um foco crescente para cientistas na caça para tratamentos contra o cancro novos.

O grupo de Fairen-Jiménez usou simulações computacionais para encontrar um MOF com o tamanho perfeito do poro para levar uma molécula do siRNA, e aquela divisão uma vez dentro de uma pilha, liberando o siRNA a seu alvo. Seus resultados foram publicados hoje no jornal da imprensa da pilha, Chem.

Alguns cancros podem ocorrer quando os genes específicos dentro das pilhas causam a superproduçao de proteínas particulares. Uma maneira de abordar isto é obstruir o caminho da expressão genética, limitando a produção destas proteínas.

As moléculas de SiRNA podem fazer apenas que - ligando às moléculas específicas do mensageiro do gene e destruindo as antes que possam dizer a pilha para produzir uma proteína particular. Este processo é sabido como do “o knockdown gene”. Os cientistas começaram a centrar-se mais sobre siRNAs como terapias potenciais do cancro na última década, porque oferecem uma solução versátil ao tratamento da doença - tudo que você precisa de saber é a seqüência do gene você quer inibir e você pode fazer o siRNA correspondente que o quebrará para tragar. Em vez do projecto, sintetizando e testando drogas novas - um processo incredibly caro e longo - você pode fazer algumas mudanças simples à molécula do siRNA e tratar uma doença totalmente diferente.

Um dos problemas com utilização de siRNAs para tratar a doença é que as moléculas são muito instáveis e estão divididas frequentemente pelos mecanismos de defesa naturais da pilha antes que possam alcançar seus alvos. As moléculas de SiRNA podem ser alteradas para fazê-los mais estáveis, mas esta compromete sua capacidade para bater para baixo os genes do alvo. É igualmente difícil obter as moléculas em pilhas - precisam de ser transportadas por um outro veículo que actuam como um agente de entrega.

Os pesquisadores de Cambridge usaram um nanoparticle especial para proteger e entregar o siRNA às pilhas, onde mostram sua capacidade para inibir um gene específico do alvo.

Fairen-Jiménez conduz a pesquisa em materiais avançados, com um particular destaque sobre MOFs: compostos 3D demontagem feitos dos blocos de apartamentos metálicos e orgânicos conectados junto.

Há uns milhares de tipos diferentes de MOFs que os pesquisadores podem fazer - lá são actualmente mais de 84.000 estruturas de MOF na base de dados estrutural de Cambridge com as 1000 estruturas novas publicadas cada mês - e suas propriedades podem ser ajustadas para finalidades específicas. Mudando componentes diferentes da estrutura de MOF, os pesquisadores podem criar MOFs com os tamanhos diferentes do poro, estabilidades e toxicidades, permitindo os de projectar as estruturas que podem levar moléculas tais como siRNAs em pilhas sem efeitos secundários prejudiciais.

Com terapia tradicional do cancro se você está projectando drogas novas tratar o sistema, estes podem ter comportamentos diferentes, geometria, tamanhos, e assim que você precisaria um MOF que fosse óptimo para cada um destas drogas individuais. Mas para o siRNA, uma vez que você desenvolve um MOF que é útil, você pode em princípio usar este para uma escala de seqüências diferentes do siRNA, tratando doenças diferentes.”

Dr. David Fairen-Jiménez, departamento de Cambridge da engenharia química e da biotecnologia

Os “povos de que fizeram isto antes usaram MOFs que não tem uma porosidade que seja grande bastante encapsular o siRNA, assim que muito ele são prováveis apenas colados na parte externa,” diz Michelle Teplensky, aluno de doutoramento anterior no grupo de Fairen-Jiménez, que realizou a pesquisa. “Nós usamos um MOF que poderia encapsular o siRNA e quando o encapsulou para oferecer mais protecção. O MOF que nós escolhemos é feito de um nó zircónio-baseado do metal e nós fizemos muitos estudos que mostram que o zircónio é bastante inerte e não causa nenhuma edições da toxicidade.”

Usar um MOF biodegradável para a entrega do siRNA é importante evitar acúmulo indesejável das estruturas uma vez que fez seu trabalho. O MOF que Teplensky e a equipe seleccionaram divide nos componentes inofensivos que são recicl facilmente pela pilha sem efeitos secundários prejudiciais. O grande tamanho do poro igualmente significa que a equipe pode carregar uma quantidade significativa de siRNA em uma única molécula de MOF, mantendo a dosagem necessário para bater para baixo os genes muito baixos.

“Um dos benefícios de usar um MOF com tais grandes poros é que nós podemos obter muito localizada, dose mais alta do que outros sistemas exigiriam,” diz Teplensky. “SiRNA é muito poderoso, você não precisa uma enorme quantidade dele de obter a boa funcionalidade. A dose necessário é menos de 5% da porosidade do MOF.”

Um problema com utilização de MOFs ou de outros veículos para levar moléculas pequenas em pilhas é que estão paradas frequentemente pelas pilhas na maneira a seu alvo. Este processo é sabido como a armadilha endosomal e é essencialmente um mecanismo de defesa contra os componentes indesejáveis que incorporam a pilha. A equipe de Fairen-Jiménez adicionou componentes extra a seu MOF para pará-lo que está sendo prendido em sua maneira na pilha, e com este, poderia assegurar-se de que o siRNA alcançasse seu alvo.

A equipe usou seu sistema para bater para baixo um gene que produzisse proteínas fluorescentes na pilha, assim que eram capazes de usar métodos da imagem lactente da microscopia para medir como a fluorescência emissora pelas proteínas comparadas entre as pilhas não tratadas com o MOF e aquelas que eram. O grupo utilizou a experiência da em-casa, colaborando com os professores Clemens Kaminski e Gabi Kaminski-Schierle dos especialistas da microscopia da super-definição, que igualmente conduzem a pesquisa no departamento da engenharia química e da biotecnologia.

Usando a plataforma de MOF, a equipe podia consistentemente impedir a expressão genética por 27%, um nível que mostrasse a promessa para usar a técnica para bater para baixo genes do cancro.

Fairen-Jiménez acredita que poderão aumentar a eficácia do sistema e os passos seguintes serão aplicar a plataforma aos genes envolvidos em causar cancros de difícil tratamento assim chamados.

“Uma das perguntas que nós obtemos pedidos muito é “por que você quer usar uma estrutura metal-orgânica para cuidados médicos? “, porque há os metais envolvidos que puderam soar prejudiciais ao corpo,” diz Fairen-Jiménez. “Mas nós centramo-nos sobre doenças difíceis tais como os cancros de difícil tratamento para que não houve nenhuma melhoria no tratamento nos últimos 20 anos. Nós precisamos de ter algo que pode oferecer uma solução; apenas os anos extra de vida serão muito bem-vindos.”

A versatilidade do sistema permitirá a equipe de usar o mesmo MOF adaptado para entregar seqüências diferentes do siRNA e para visar genes diferentes. Devido a seu grande tamanho do poro, o MOF igualmente tem o potencial entregar imediatamente drogas múltiplas, abrindo a opção da terapia da combinação.

A pesquisa é parte de um projecto mais largo, financiada pelo EPRSC e pela Comissão Européia, em tratamentos para cancros de difícil tratamento.

Source:
Journal reference:

Teplensky, M.H. et al. (2019) A Highly Porous Metal-Organic Framework System to Deliver Payloads for Gene Knockdown. Chem. doi.org/10.1016/j.chempr.2019.08.015.