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Geni ciliari mutati legati al difetto di nascita della valvola cardiaca

Il cuore pompa il sangue in tutto l'organismo per fornire l'ossigeno e le sostanze nutrienti necessari. Nel cuore, flussi sanguigni per convincere ossigeno dai polmoni per consegnare alle celle. Alcune delle strutture più importanti nel cuore sono le valvole, perché impediscono il riflusso di sangue, evitanti la miscela di sangue ossigenato con quei che ancora debbano essere ossigenati. Di conseguenza, la circolazione adeguata accade. Se il sangue si mescola, l'organismo non convincerà l'ossigeno necessario per funzionare correttamente.

Fra i bambini, il difetto di valvola cardiaca più prevalente è valvola aortica bicuspide (BAV), pregiudicante circa 70 milione di persone attraverso il globo. In valvola aortica bicuspide, due dei tre opuscoli si uniscono, alteranti la funzione della valvola. Può piombo alla limitazione della valvola aortica, anche definita come stenosi aortica. Quando questo accade, diminuisce o blocca il flusso sanguigno dal cuore al resto dell'organismo.

Per gli anni scorsi, c'è stato poca conoscenza circa la base genetica per una vasta maggioranza dei casi di BAV, sebbene alcuni geni causali fossero stati identificati. In alcuni casi, BAV può piombo ai vari termini quali stenosi calcificante della valvola aortica (CAVS) e la dilatazione aortica ascendente. Quando l'aorta è commovente, può piombo all'impedimento nel flusso sanguigno alle parti del corpo differenti.

In un nuovo studio dai ricercatori all'università di Carolina del Sud medica, possono trovare una ragione per lo sviluppo della valvola aortica bicuspide (BAV). Hanno collegato una mutazione in un gene che gestisce la produzione delle ciglia, a strutture basate a microtubulo situate alla superficie di molte celle.

Joshua Lipschutz, M.D., Direttore della divisione della nefrologia all
Joshua Lipschutz, M.D., Direttore della divisione della nefrologia all'università di Carolina del Sud medica, è uno degli autori senior dell'articolo di circolazione. Credito di immagine: Terrapieno di Sara, università di Carolina del Sud medica

Lo studio, che è stato pubblicato nella circolazione del giornale, i ricercatori indica che la malattia di BAV e la limitazione della valvola aortica sono associate con un'alterazione del exocyst, un complesso muoventesi essenziale che muove il carico delle ciglia verso la membrana cellulare. Egualmente aiuta nello sviluppo delle ciglia ed è stato collegato ai difetti nella produzione delle ciglia.

Le ciglia sono strutture importanti nell'organismo. La maggior parte delle celle contengono le ciglia, che funziona come antenne affinchè le celle percepisca i loro dintorni. Le ciglia sono composte di più piccole proteine chiamate tubulina, che sono connesse alla cella dall'ente basale. I fili delle ciglia funzionano insieme per muovere i liquidi e le molecole dopo le celle, in un trattamento chiamato il trasporto intraflagellar.

Recentemente, gli esperti hanno spostato il loro fuoco su come le ciglia sono collegate con le sanità e lo sviluppo potenziale della malattia.

“Su fino a 20 anni fa, la gente stava scrivendo che le ciglia erano organelli di vestigie e non hanno avute funzione, ora, c'è un intero campo dei ciliopathies,„ il Dott. Joshua H. Lipschutz, un professore di medicina e Direttore della divisione della nefrologia a MUSC e dell'autore co-senior dello studio della ricerca hanno detto.

Visione novella dell'origine della malattia di BAV

Per sbarcare ai loro risultati, i ricercatori hanno svolto uno studio genoma di ampiezza (GWAS) della replica e di associazione facendo uso di più di 2.000 pazienti di BAV e di più di 2.700 comandi sani. I ricercatori hanno dato la priorità ai colpi di GWAS.

Egualmente hanno paragonato i genoma della gente a BAV ed a coloro che è sano. Le differenze collegate in genoma sono state trovate nella zona dei geni che sono essenziali per il regolamento di ciliogenesis attraverso il exocyst.

Per determinare le mutazioni in Exoc5, una proteina centrale del exocyst, causata le malattie in altri organismi, hanno usato i modelli animali. Hanno trovato che rendere non valido o spegnere il gene per Exoc5 in zebrafish piombo all'ostruzione severa di flusso sanguigno dal cuore. Di conseguenza, piombo alla funzione cardiaca e perfino alla morte prematura in diminuzione.

Tuttavia, quando hanno iniettato la giusta sequenza del gene per Exoc5 nell'animale, ha impedito la formazione di difetti del cuore, suggerente che la mutazione è una causa potenziale della malattia. I ricercatori avanzano hanno studiato il loro concetto dei modelli dei mouse. Hanno scoperto che i mouse con due copie del gene alterato hanno avuti in anticipo morto mentre quelli con un poliziotto del gene reso non valido nascevano con un tasso alto di malattia di BAV e di alcuni problemi nella produzione delle ciglia.

La gente con la malattia di BAV ha avuta complicazioni caratteristiche, quale la calcificazione della valvola aortica, che suggerisce spesso alla limitazione o alla stenosi dell'apertura della valvola. Negli esperimenti, i ricercatori hanno trovato che i mouse con il gene reso non valido egualmente hanno sviluppato le stesse complicazioni ed alcune anche più grandi root aortiche avute.

La conoscenza dallo studio ha potuto aprire la porta per le nuove terapie, fornente un nuovo obiettivo per le droghe future.

Journal reference:

Fulmer, D., Toomer, K., Guo, L., Moore, K., Glover, J., Moore, R., Stairley, R., Lobo, G., Zuo, X., Dang, Y., Su, Y., Fogelgren, B., Gerard, P., Chung, D., Heyfarpour, M., Mukherjee, R., Body, S., Norris, R., and Lipschutz, J. (2019). Defects in the Exocyst-Cilia Machinery Cause Bicuspid Aortic Valve Disease and Aortic Stenosis. Circulation. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.038376

Angela Betsaida B. Laguipo

Written by

Angela Betsaida B. Laguipo

Angela is a nurse by profession and a writer by heart. She graduated with honors (Cum Laude) for her Bachelor of Nursing degree at the University of Baguio, Philippines. She is currently completing her Master's Degree where she specialized in Maternal and Child Nursing and worked as a clinical instructor and educator in the School of Nursing at the University of Baguio.

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