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Les peptides neufs améliorent la mémoire chez les souris avec Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (AD) affecte plus de 44 millions de personnes le monde plus de. Mais maintenant, le neurologue Jack Jhamandas et son équipe ont trouvé deux peptides courts qui, sur l'injection quotidienne dans des souris avec des sympt40mes d'AD pendant juste cinq semaines, ont mené à une importante amélioration. Non seulement ont-ils une meilleure mémoire, mais ils ont révélé une diminution de l'accumulation de bêta-amyloïde, de la protéine nuisible qui caractérise la condition, et de niveaux plus bas des bornes de l'inflammation de cerveau.

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U de neurologue Jack Jhamandas d'A a abouti une équipe qui a trouvé une mémoire sensiblement améliorée neuve de demande de règlement chez les souris avec la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs développent maintenant un médicament qui pourrait éventuellement être employé pour soigner les patients humains. Crédit d'image : La Jordanie Carson

L'accumulation de bêta-amyloïde peut antidater les caractéristiques cliniques de l'AD par 15-25 ans. Ainsi beaucoup de chercheurs ont essayé de réduire des niveaux d'amyloïde l'un ou l'autre en augmentant le régime auquel il est retiré du cerveau ou en bloquant sa formation par l'intermédiaire de l'inhibition d'enzymes, mais sans réussite. Beaucoup de tels projets n'en ont trouvé les récepteurs de cerveau par lesquels la bêta-amyloïde semble agir, comme le récepteur de p75NTR, ou le SCARA1/2, mais aucun qui bloquent chacune des trois routes du dommage au cerveau : perte de neurones, d'inflammation, et de dégâts vasculaires. Le récepteur d'amylin (AMI) semble remplir ce critère, étant trouvé abondamment sur des neurones, des vaisseaux sanguins, et le microglia appelé de cellules du cerveau inflammatoires.

Qu'a été fait dans cette étude ?

Dans l'étude, publiée dans des états scientifiques, les chercheurs établis sur leur découverte plus tôt du peptide AC253 appelé. Ce composé a été vérifié chez les souris avec l'AD. On l'a avéré bloquer la pièce d'assemblage de la bêta-amyloïde à un récepteur de cellule du cerveau appelé le récepteur d'amylin, et empêche ainsi ses effets toxiques, comme montré par une amélioration dans la mémoire spatiale. Cependant, il est difficile d'administrer ce composé parce qu'il ne croise pas la barrière hémato-encéphalique dans les grands nombres, et est rapidement décomposé dans le sang. Le dosage doit pour cette raison être massivement augmenté, soulevant les montants exigés pour l'efficacité et augmentant la difficulté de la gestion, sans compter qu'améliorer les possibilités d'une réaction immunitaire.

Une sortie est de convertir la formulation en pilule plutôt qu'une forme injectable. La structure complexe d'AC253 effectue ce difficile aussi bien.

Au lieu de cela, l'équipe a conçu une solution ingénieuse. Ils ont fendu le composé dans de plus petits peptides d'amylin, ou des réseaux de 12-14 acides aminés, et ont vérifié chacun pour son activité d'anti-amyloïde chez les vieilles souris qui ont montré des signes d'AD. De cette façon, ils ont trouvé deux peptides courts qui ont eu les mêmes effets que le composé plus grand. En particulier, les chercheurs ont recensé un segment qui était courant aux deux peptides, à savoir, SQELHRLQTY.

Comment ces peptides agissent-ils ?

Ces peptides, comme le composé AC253 de parent, ont agi en tant qu'antagonistes au récepteur d'AMI. Ils étaient également résistants à la dégradation des protéines, et ont croisé la barrière hémato-encéphalique facilement une fois injectés dans la cavité abdominale, pour localiser dans le hippocampe, qui est essentiel dans la mémoire. Ces peptides ont protégé le cerveau contre des blessures de bêta-amyloïde, et ont normalisé le handicap AD-associé de la potentialisation à long terme mémoire-associée des impulsions nerveuses dans le hippocampe. Ils ont amélioré des résultats d'essai de mémoire, et réduit le niveau de l'inflammation dans le cerveau.

Ces effets semblent être assistés par l'intermédiaire du blocus des récepteurs d'AMI. Par exemple, l'inhibition des récepteurs microglial d'AMI réduisent l'activation du NLRP3 inflammasome. Ceci réduit la sécrétion des produits chimiques inflammatoires dans le tissu cérébral environnant, qui offre un autre mécanisme pour la production amyloïde inférieure. De plus, ces peptides augmentent le régime de la sortie des bêta amyloïdes du cerveau, qui contribue également à un niveau plus bas d'amyloïde après demande de règlement. Ces modifications marquées se sont tout produites dans une envergure relativement courte de demande de règlement.

Une conclusion complémentaire très importante était que la demande de règlement avec des ces peptides a provoqué l'amélioration chez les souris qui montraient des signes d'AD bien établie dans le cerveau ainsi que dans leur comportement. C'est seul du fait la plupart des traitements n'affectent pas le progrès de l'AD une fois qu'il a commencé à se manifester cliniquement. Les peptides ont également moins effets de hors circuit-objectif.

Il est facile administrer des petites molécules, peu coûteux d'effectuer et croiser la barrière hémato-encéphalique plus rapidement. Pour cette raison, l'équipe a recouru aux outils de calcul et à l'artificial intelligence de fournir un petit médicament moléculaire neuf basé sur ces peptides. Ceci peut être pris oralement, et est assimilé dans la taille et structure aux médicaments utilisés pour des conditions médicales comme l'hypertension. Une version optimisée est développée pour permettre à des essais humains d'être conduite.

Le travail jusqu'ici a pris environ deux décennies, établissant l'opération sur l'opération soigneuse pour fournir la solution correcte. Cependant, dit Jhamandas, « de temps en temps vous trouvez une découverte qui a le potentiel de changer le jeu d'une voie très principale, comme heurter un test maison, et je suis très enthousiaste qui nous sommes en ligne réellement à quelque chose ici. »

Journal reference:

Short amylin receptor antagonist peptides improve memory deficits in Alzheimer’s disease mouse model. Rania Soudy, Ryoichi Kimura, Aarti Patel, Wen Fu, Kamaljit Kaur, David Westaway, Jing Yang & Jack Jhamandas. Scientific Reports, volume 9, Article number: 10942 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-47255-9. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47255-9

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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