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I nuovi peptidi migliorano la memoria in mouse con Alzheimer

Influenze (AD) del morbo di Alzheimer oltre 44 milione di persone dappertutto. Ma ora, il neurologo Jack Jhamandas ed il suo gruppo hanno trovato due brevi peptidi che, sull'iniezione quotidiana nei mouse con i sintomi dell'ANNUNCIO per appena cinque settimane, piombo ad un miglioramento significativo. Non solo hanno migliore memoria, ma hanno mostrato una riduzione della capitalizzazione di beta-amiloide, della proteina nociva che caratterizza la circostanza e dei livelli più bassi degli indicatori di infiammazione del cervello.

U del neurologo Jack Jhamandas di A piombo un gruppo che ha trovato una nuova memoria significativamente migliore del trattamento in mouse con il morbo di Alzheimer. I ricercatori ora stanno sviluppando una droga che potrebbe finalmente essere usata per curare i pazienti umani. Credito di immagine: La Giordania Carson
U del neurologo Jack Jhamandas di A piombo un gruppo che ha trovato una nuova memoria significativamente migliore del trattamento in mouse con il morbo di Alzheimer. I ricercatori ora stanno sviluppando una droga che potrebbe finalmente essere usata per curare i pazienti umani. Credito di immagine: La Giordania Carson

la capitalizzazione dell'Beta-amiloide può retrodatare le funzionalità cliniche dell'ANNUNCIO entro 15-25 anni. Così molti ricercatori hanno provato a diminuire i livelli dell'amiloide l'uno o l'altro aumentando la tariffa a cui è eliminato dal cervello o bloccando la sua formazione via inibizione d'enzimi, ma senza successo. Molti tali progetti non ne hanno trovato i ricevitori del cervello tramite cui l'beta-amiloide sembra agire, quali il ricevitore di p75NTR, o SCARA1/2, ma che bloccassero tutti e tre gli itinerari di lesione cerebrale: perdita di neuroni, di infiammazione e di danno vascolare. Il ricevitore di amylin (AMY) sembra compiere questo criterio, essendo trovando abbondantemente sui neuroni, sui vasi sanguigni e sulle cellule cerebrali infiammatorie chiamate microglia.

Che cosa è stato fatto in questo studio?

Nello studio, pubblicato nei rapporti scientifici, i ricercatori costruiti sulla loro scoperta più iniziale del peptide hanno chiamato AC253. Questo composto è stato provato in mouse con l'ANNUNCIO. È stato trovato per bloccare il collegamento di beta-amiloide ad un ricevitore della cellula cerebrale chiamato il ricevitore di amylin e così inibisce i sui effetti tossici, come indicato tramite un miglioramento nella memoria spaziale. Tuttavia, è difficile da amministrare questo composto perché non attraversa la barriera ematomeningea nei grandi numeri e rapidamente è ripartito nel sangue. Il dosaggio deve quindi essere aumentato in maniera massiccia, spingendo verso l'alto gli importi richiesti per efficacia ed aumentando la difficoltà dell'amministrazione, oltre a migliorare le probabilità di una reazione immune.

Un'uscita è di convertire la formulazione in pillola piuttosto che un modulo iniettabile. La struttura complessa di AC253 fa questo difficile pure.

Invece, il gruppo ha inventato una soluzione ingegnosa. Hanno fenduto il composto nei più piccoli peptidi di amylin, o le catene di 12-14 amminoacidi ed hanno provato ciascuno a sua attività dell'anti-amiloide in vecchi mouse che hanno dato segni dell'ANNUNCIO. In questo modo, hanno trovato due brevi peptidi che hanno avuti gli stessi effetti di più grande composto. In particolare, i ricercatori hanno identificato un segmento che era comune ad entrambi i peptidi, vale a dire, SQELHRLQTY.

Come questi peptidi agiscono?

Questi peptidi, come il composto AC253 del genitore, hanno funto da antagonisti al ricevitore di AMY. Erano egualmente resistenti alla proteolisi ed hanno attraversato la barriera ematomeningea facilmente una volta iniettati nell'intercapedine addominale, per localizzare nell'ippocampo, che è cruciale nella memoria. Questi peptidi protetti il cervello contro la lesione dell'beta-amiloide e normalizzato il danno Annuncio-associato del potenziamento a lungo termine memoria-associato degli impulsi nervosi nell'ippocampo. Hanno migliorato i risultati della prova di memoria ed hanno diminuito il livello di infiammazione nel cervello.

Questi effetti sembrano essere mediati via il blocco dei ricevitori di AMY. Per esempio, l'inibizione di ricevitori microglial di AMY diminuisce l'attivazione del NLRP3 inflammasome. Ciò diminuisce la secrezione dei prodotti chimici infiammatori nel tessuto cerebrale circostante, che offre un altro meccanismo per produzione più bassa dell'amiloide. Inoltre, questi peptidi aumentano la tariffa di uscita di amiloide beta dal cervello, che egualmente contribuisce ad un livello più basso di amiloide dopo il trattamento. Questi profondi cambiamenti interamente si sono presentati all'interno di portata relativamente breve del trattamento.

Un'individuazione supplementare molto importante era che il trattamento con questi peptidi ha determinato il miglioramento in mouse che erano dare segni dell'ANNUNCIO affermato nel cervello come pure nel loro comportamento. Ciò è unica in quanto la maggior parte delle terapie non riescono a pregiudicare il progresso dell'ANNUNCIO ha cominciato una volta che a manifestarsi clinicamente. I peptidi egualmente hanno meno effetti dell'fuori obiettivo.

Le piccole molecole sono facili da amministrare, economico fare più rapido ed attraversare la barriera ematomeningea. Per questo motivo, il gruppo ha ricorso agli strumenti di calcolo ed all'intelligenza artificiale fornire una nuova piccola droga molecolare basata su questi peptidi. Ciò può essere catturata oralmente ed è simile in dimensione e struttura ai farmaci usati per le condizioni mediche come ipertensione. Una versione ottimizzata sta sviluppanda per permettere alle prove umane di essere condotto.

Il lavoro finora ha richiesto circa due decadi, sviluppanti il punto sopra il punto scrupoloso per fornire la giusta soluzione. Tuttavia, dice Jhamandas, “trovate occasionalmente una scoperta che ha il potenziale di cambiare la cacciagione in un modo molto fondamentale, come colpire un fuoricampo e sono molto emozionante che siamo realmente sopra a qualcosa qui.„

Journal reference:

Short amylin receptor antagonist peptides improve memory deficits in Alzheimer’s disease mouse model. Rania Soudy, Ryoichi Kimura, Aarti Patel, Wen Fu, Kamaljit Kaur, David Westaway, Jing Yang & Jack Jhamandas. Scientific Reports, volume 9, Article number: 10942 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-47255-9. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47255-9

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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