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Os peptides novos melhoram a memória nos ratos com Alzheimer

A doença de Alzheimer (AD) afecta sobre 44 milhões de pessoas o mundo sobre. Mas agora, o neurologista Jack Jhamandas e sua equipe encontraram dois peptides curtos que, na injecção diária em ratos com sintomas do ANÚNCIO por apenas cinco semanas, conduziram a uma melhoria significativa. Não somente têm a melhor memória, mas mostraram uma redução na acumulação de beta-amyloid, da proteína prejudicial que caracteriza a circunstância, e de níveis inferiores dos marcadores da inflamação do cérebro.

U do neurologista Jack Jhamandas de A conduziu uma equipe que encontrasse uma memória significativamente melhorada nova do tratamento nos ratos com doença de Alzheimer. Os pesquisadores estão desenvolvendo agora uma droga que poderia eventualmente ser usada para tratar pacientes humanos. Crédito de imagem: Jordânia Carson
U do neurologista Jack Jhamandas de A conduziu uma equipe que encontrasse uma memória significativamente melhorada nova do tratamento nos ratos com doença de Alzheimer. Os pesquisadores estão desenvolvendo agora uma droga que poderia eventualmente ser usada para tratar pacientes humanos. Crédito de imagem: Jordânia Carson

a acumulação do Beta-amyloid pode pre-datar as características clínicas do ANÚNCIO em 15-25 anos. Assim muitos pesquisadores tentaram reduzir níveis do amyloid qualquer um aumentando a taxa em que é removido do cérebro ou obstruindo sua formação através da inibição de enzimas, mas sem sucesso. Muitos tais projectos não encontraram os receptors do cérebro através de que o beta-amyloid parece actuar, como o receptor de p75NTR, ou o SCARA1/2, mas os nenhuns que obstruem todas as três rotas dos danos cerebrais: perda de neurônios, de inflamação, e de dano vascular. O receptor do amylin (AMY) parece cumprir este critério, sendo encontrado abundante nos neurônios, nos vasos sanguíneos, e nos neurónios inflamatórios chamados microglia.

Que foi feito neste estudo?

No estudo, publicado em relatórios científicos, os pesquisadores construídos em sua descoberta mais adiantada do peptide chamaram AC253. Este composto foi testado nos ratos com ANÚNCIO. Encontrou-se para obstruir o acessório do beta-amyloid a um receptor do neurónio chamado o receptor do amylin, e inibe assim seus efeitos tóxicos, como mostrado por uma melhoria na memória espacial. Contudo, é difícil administrar este composto porque não cruza a barreira do sangue-cérebro nas grandes quantidades, e é dividido rapidamente no sangue. A dosagem deve conseqüentemente maciça ser aumentada, levantando as quantidades exigidas para a eficácia e aumentando a dificuldade da administração, além de aumentar as possibilidades de uma reacção imune.

Uma maneira para fora é converter a formulação em um comprimido um pouco do que um formulário injectável. A estrutura complexa de AC253 faz este difícil também.

Em lugar de, a equipe planejou uma solução engenhoso. Fenderam o composto em peptides menores do amylin, ou correntes de 12-14 ácidos aminados, e testaram cada um para sua actividade do anti-amyloid nos ratos velhos que mostraram sinais do ANÚNCIO. Desta maneira, encontraram dois peptides curtos que tiveram os mesmos efeitos que o composto maior. Em particular, os pesquisadores identificaram um segmento que fosse comum a ambos os peptides, a saber, SQELHRLQTY.

Como estes peptides actuam?

Estes peptides, como o composto AC253 do pai, actuaram como antagonistas no receptor de AMY. Eram igualmente resistentes à divisão da proteína, e cruzavam a barreira do sangue-cérebro facilmente quando injetados na cavidade abdominal, para localizar no hipocampo, que é crucial na memória. Estes peptides protegeram o cérebro contra ferimento do beta-amyloid, e normalizaram o prejuízo Anúncio-associado da potenciação a longo prazo memória-associada de impulsos de nervo no hipocampo. Melhoraram resultados de teste da memória, e reduziram o nível de inflamação no cérebro.

Estes efeitos parecem ser negociados através do bloqueio dos receptors de AMY. Por exemplo, a inibição de receptors microglial de AMY reduz a activação do NLRP3 inflammasome. Isto reduz a secreção de produtos químicos inflamatórios no tecido de cérebro circunvizinho, que oferece um outro mecanismo para uma mais baixa produção do amyloid. Além, estes peptides aumentam a taxa de saída do amyloid beta do cérebro, que igualmente contribui a um nível inferior do amyloid após o tratamento. Estas mudanças marcadas ocorreram toda dentro de um período relativamente curto do tratamento.

Encontrar adicional muito importante era que o tratamento com estes peptides causou a melhoria nos ratos que mostravam sinais de ANÚNCIO bem conhecido no cérebro assim como em seu comportamento. Isto é original que a maioria de terapias não afectam o progresso do ANÚNCIO uma vez que começou a manifestar clìnica. Os Peptides igualmente têm menos efeitos do fora-alvo.

As moléculas pequenas são fáceis de administrar, barato fazer mais ràpida e cruzar a barreira do sangue-cérebro. Por este motivo, a equipe recorreu às ferramentas computacionais e à inteligência artificial vir acima com uma droga molecular pequena nova baseada nestes peptides. Isto pode ser tomado oral, e é similar em tamanho e estrutura às medicamentações usadas para problemas médicos como a hipertensão. Uma versão aperfeiçoada está sendo desenvolvida para permitir experimentações humanas de ser conduzido.

O trabalho tem tomado até agora aproximadamente duas décadas, construindo a etapa em cima da etapa cuidadosa para vir acima com a solução direita. Contudo, diz Jhamandas, “ocasionalmente você vem através de uma descoberta que tenha o potencial mudar o jogo em uma maneira muito fundamental, como a batida de um home run, e eu seja muito entusiasmado que nós somos realmente sobre a algo aqui.”

Journal reference:

Short amylin receptor antagonist peptides improve memory deficits in Alzheimer’s disease mouse model. Rania Soudy, Ryoichi Kimura, Aarti Patel, Wen Fu, Kamaljit Kaur, David Westaway, Jing Yang & Jack Jhamandas. Scientific Reports, volume 9, Article number: 10942 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-47255-9. https://www.nature.com/articles/s41598-019-47255-9

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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