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A proteína nova podia oferecer um alvo fresco para o tratamento contra o cancro

Um estudo internacional nas continuações da Academia Nacional das Ciências mostra um alvo novo fascinante da droga - um mitoNEET dublado proteína da pilha que determine como os materiais são transportados das mitocôndria ao resto da pilha.

tratamento contra o cancro

napocska/Shutterstock

As mitocôndria são as partes feijão-dadas forma minúsculas de quase cada pilha que são responsáveis para fornecer a potência para todas as funções celulares - as centrais eléctricas da pilha. Prolongam a energia em moléculas do alimento e convertem-na à energia química útil. As mitocôndria são limitadas pelas camadas internas e exteriores da membrana que as isolam do resto da pilha. Estas membranas são perfuradas pelos poros múltiplos, formados pelas proteínas especialmente projetadas chamadas os porins que actuam como os canais.

Entre estes, o tipo o mais abundante é o canal tensão-dependente do aníon (VDAC) encontrado na membrana mitocondrial exterior (OMM). O VDAC controla a respiração mitocondrial, e igualmente leva uma disposição inteira de íons e de moléculas entre as mitocôndria e o resto da pilha. É importante em desordens neurológicas degenerativos como a doença de Alzheimer e no apoptosis de regulamento dentro da pilha. A actividade de VDAC pode ser modulada pelo estado dos redox dos mitoNEET (isto é, se está oxidado ou reduzido).

O mitoNEET regulador da proteína é parte da família da proteína de NEET que leva moléculas aglomeradas do ferro-enxofre entre vários destinos da pilha. Estes conjuntos são envolvidos evidente em processos de regulamento dentro das pilhas, isto é, as reacções químicas dos redox que envolvem transferência dos elétrons entre várias moléculas. Tais processos são vitais na pilha de controlo que funciona através de um anfitrião de processos metabólicos. Foram encontrados igualmente para jogar um papel em uma variedade de doenças como o diabetes, o cancro, a doença de Parkinson e a fibrose cística.

A deficiência orgânica mitocondrial ocorre às várias extensões em cada um destas circunstâncias, e é negociada pela proteína do mitoNEET. A proteína do mitoNEET é anexada à superfície mitocondrial exterior, na conexão directa com a proteína de VDAC. A afinidade destas duas proteínas é tipicamente baixa no estado normal quando o mitoNEET é reduzido. Contudo, quando o mitoNEET é oxidado, como em dano do cancro ou de pilha, liga ràpida e em taxas altas. Isto causa a deficiência orgânica de VDAC em muitos formulários da doença, incluindo o cancro.

A interacção de VDAC-mitoNEET é importante em regular a abertura e o closing do canal. Quando as pilhas são expor às circunstâncias oxidativos, como na inflamação, a infecção ou o cancro, oxidaram ligamentos do mitoNEET ao VDAC que faz com que estes canais fechem-se. Isto inibe o transporte de produtos metabólicos importantes como o ATP, o ADP, o piruvato e ácidos gordos através do OMM. Isto, por sua vez, fechou o metabolismo mitocondrial do ácido gordo, conduzindo ao acúmulo da gordura dentro da pilha. O álcool igualmente reduz a função mitocondrial induzindo o fechamento de VDAC, e este reduz a produção do ATP nas mitocôndria assim como faz com que os ácidos gordos acumulem-se.

Isto poderia explicar porque a infecção hepática gorda ocorre nas circunstâncias relativas à resistência à insulina e a beber crônico, porque estas circunstâncias igualmente causam o esforço oxidativo. De facto, quando o gene responsável para a síntese do mitoNEET é ausente em uma raça de ratos do laboratório, estes ratos não desenvolvem o fígado gordo mesmo quando alimentado com álcool. O influxo do ferro nas mitocôndria igualmente ocorre quando o mitoNEET oxidado liga ao VDAC, causando uma sobrecarga do ferro sob o esforço oxidativo condiciona.

O papel do mitoNEET no regulamento redox-dependente do metabolismo da pilha é indicado pela presença do conjunto do ferro-enxofre que é activo em reacções da oxidação-redução, em sua conexão com o sistema antioxidante da glutatione, e em sua actividade conhecida em impedir o apoptosis cardíaco da pilha através do esforço oxidativo. Assim o estado dos redox dos conjuntos do ferro-enxofre desliga o mitoNEET sobre e, produzindo mudanças muito marcadas na maneira que interage com outras proteínas como VDAC e eventualmente afectação do funcionamento da pilha.

Desde que as espécies reactivas do oxigênio (ROS) como o superoxide são fornecidas primeiramente dentro da pilha pelas mitocôndria, o mitoNEET detecta rapidamente mudanças no estado dos redox da pilha e de outros processos do cytosol devido a seu lugar no lado exterior do OMM.

Isto indica que o mecanismo da interacção é redox-dependente e que a escolha de objectivos do complexo altamente importante de VDAC em estados doentes pode ser ajustada.”

Pesquisador Jose Onuchic

A interacção de VDAC-mitoNEET é assim dependente da conexão dos ferro-redox. Esta descoberta fornece um ponto de controle central que seja essencial para as reacções múltiplas da pilha envolvidas na função normal e doença-relacionada da pilha. Por exemplo, usar um produto químico que possa alterar o estado dos redox perto do local obrigatório de VDAC-mitoNEET pode alterar a afinidade da interacção.

Os cientistas sentem seguros que deve ser possível descobrir uns ou vários produtos químicos para modular esta interacção dentro das células cancerosas. Isto deve permitir que a droga vise cancros múltiplos.

Identificar um ponto mestre do regulamento para estes processos que é negociado pela interacção do mitoNEET-VDAC é uma etapa principal para a frente em nossa compreensão destes processos.”

Pesquisador Ron Mittler

Journal reference:

Colin H. Lipper, Jason T. Stofleth, Fang Bai, Yang-Sung Sohn, Susmita Roy, Ron Mittler, Rachel Nechushtai, José N. Onuchic, and Patricia A. Jennings. Redox-dependent gating of VDAC by mitoNEET. PNAS.  September 16, 2019. https://doi.org/10.1073/pnas.1908271116.

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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