Il nuovo studio mostra come la morfologia fungosa del biofilm urta l'affezione polmonare

I risultati da un nuovo studio innovatore piombo dai ricercatori alla scuola di medicina del Geisel di Dartmouth e pubblicato questa settimana in microbiologia della natura rivelano che il modo in cui le colonie fungose umane del modulo degli agenti patogeni possono urtare significativamente la loro capacità di causare la malattia.

Altamente diverso ed adattabile, queste colonie, conosciute come i biofilms, permetta che gli agenti patogeni fungosi dilaganti quale il fumigatus di aspergillus si sviluppino e prosperino, infettando i polmoni dei pazienti, anche nell'ambito della richiesta delle circostanze ambientali.

È un tipo di infezione che la maggior parte della gente non deve essere interessata circa, poiché i nostri sistemi immunitari si sono evoluti per permettere che noi siamo resistenti ai funghi nell'ambiente.„

Robert Cramer, PhD, professore di microbiologia e di immunologia, Geisel ed autore senior sullo studio

Ma per i pazienti con le malattie gradisca il cancro, che sono sulle droghe o sulle terapie che sopprimono i loro sistemi immunitari, le infezioni può essere letale. “Poiché i funghi sono alcuni dei nostri parenti più vicini geneticamente, le droghe che abbiamo per il trattamento sono limitate e molto tossico,„ dice Cramer. “La sfida importante che affrontiamo sta provando a sviluppare le nuove terapie che mirano a queste infezioni in pazienti criticamente malati, quello non li rende più malati ma anche può impedire questi organismi causare la morbosità e la mortalità.„

A questo scopo, nello studio i ricercatori hanno cercato di valutare come un fattore di sforzo ambientale importante urta la progressione di malattia nell'aspergillosi dilagante, una malattia causata dal fumigatus di aspergillus della muffa ed identificare i fattori genetici fungosi in questione in questo trattamento.

“Il nostro progetto è stato basato su un certo lavoro precedente Robb aveva fatto, che ha indicato che all'interno delle lesioni nel polmone in cui il fungo sta sviluppandosi c'è realmente ossigeno pochissimo disponibile,„ dice Caitlin Kowalski, Guarini '20, un candidato di PhD nel laboratorio di Cramer a Geisel ed il primo autore sullo studio. “Questo mette molto sforzo sul fungo, ma alcuni sforzi possono svilupparsi (ossigeno carente) in un ambiente hypoxic meglio di altri.„

Collaborando con Jason Stajich, il PhD, un esperto in genomica all'università di California-Riva del fiume, il gruppo ha usato un approccio sperimentale di evoluzione, esporre l'agente patogeno all'ossigeno basso condiziona per identificare i geni ed i meccanismi in questione nella forma fisica bassa dell'ossigeno. Poi hanno schermato per ed hanno identificato una mutazione specifica che ha causato i cambiamenti chiave nella funzione del gene.

“Non solo ha fatto lo sforzo che abbiamo isolato finiamo la crescita meglio in ossigeno basso, potevamo meglio causare la malattia in un modello murino dell'infezione dove sappiamo (dagli studi precedenti) che i polmoni diventano hypoxic,„ diciamo Kowalski. “Nel trattamento potevamo attribuire la funzione ad un gene che era precedentemente sconosciuto avere tutto il ruolo nella fisiologia e nella virulenza di aspergillus.„

Lavorando con Carey Nadell, il PhD, un assistente universitario delle scienze biologiche all'istituto universitario di Dartmouth, Kowalski ed i suoi colleghi potevano egualmente usare le tecniche avanzate di microscopia che hanno rivelato le differenze nell'architettura filamentosa dello sforzo.

“Penso che è l'altro grande takeaway dal progetto di Caitlin, oltre al gene novello che trova,„ dice Cramer. “Cioè che l'aspetto dell'organismo può realmente dire noi qualcosa circa come sta andando comportarsi nel polmone--in questo caso, come questa morfologia di particolare dà all'organismo la capacità di essere più virulenta e di causare più danno ospite.„

La comprensione delle queste caratteristiche è un punto importante nello sviluppare le terapie più efficaci per i pazienti. “Per questi sforzi che sembrano differenti e causano più infiammazione, possiamo avere bisogno di di comprendere più terapeutica host-mirata a--ed il nostro campo sta muovendosi in questa direzione--per inumidirsi giù la risposta immunitaria e per concedere a antifungals più tempo realmente di lavorare,„ spiega.

Cramer accredita il fondo di Burroughs Wellcome, di cui è un ricercatore nella patogenesi delle malattie infettive, come sorgente chiave di contributo alla ricerca.

“L'amicizia permette che me mi assuma alcune responsabilità con determinati progetti, dove l'ordinamento del you're nel territorio unchartered e voi non conoscono che cosa state andando trovare,„ lui dice. “Ha ripagato molto bello in quanto ha permesso che noi generassimo alcuni dati apprezzati, che già stanno aiutandoci garantiscono l'altro finanziamento di concessione, quale dal NIH, che contribuirà a supportare la carriera ed i nostri sforzi globali di Caitlin diminuire il carico di malattia causato da questo organismo.„

Source:
Journal reference:

Kowalski, C.H. et al. (2019) Fungal biofilm morphology impacts hypoxia fitness and disease progression. Nature Microbiology. doi.org/10.1038/s41564-019-0558-7.