O estudo novo mostra como a morfologia fungosa do biofilm impacta a doença pulmonar

Os resultados de um estudo novo inovativo conduzido por pesquisadores na Faculdade de Medicina do Geisel de Dartmouth e publicado esta semana na microbiologia da natureza revelam que a maneira em que as colônias fungosas humanas do formulário dos micróbios patogénicos podem significativamente impactar sua capacidade para causar a doença.

Altamente diverso e adaptável, estas colônias, conhecidas como biofilms, permita que os micróbios patogénicos fungosos invasores tais como o fumigatus do aspergilo cresçam e prosperem, contaminando os pulmões dos pacientes, mesmo sob a exigência de circunstâncias ambientais.

É um tipo de infecção a que a maioria de povos não tenham que ser referidos aproximadamente, desde que nossos sistemas imunitários evoluíram para permitir que nós sejam resistentes aos fungos no ambiente.”

Robert Cramer, PhD, professor da microbiologia e da imunologia, Geisel e autor superior no estudo

Mas para pacientes com doenças goste do cancro, que estão nas drogas ou nas terapias que suprimem seus sistemas imunitários, as infecções pode ser letal. “Desde que os fungos são alguns de nossos parentes mais próximos genetically, as drogas que nós temos para o tratamento são limitadas e muito tóxico,” diz Cramer. “O grande desafio que nós enfrentamos está tentando desenvolver as terapias novas que visam estas infecções em pacientes crìtica doentes, isso não os faz mais doentes mas igualmente pode-o impedir que estes organismos causem a morbosidade e a mortalidade.”

Com tal fim, no estudo os pesquisadores procuraram avaliar como um factor de força ambiental importante impacta a progressão da doença no aspergillosis invasor, uma doença causada pelo fumigatus do aspergilo do molde, e para identificar os factores genéticos fungosos envolvidos neste processo.

“Nosso projecto foi baseado em alguns trabalhos anteriores Robb tinha feito, que mostraram que dentro das lesões no pulmão onde o fungo está crescendo há realmente oxigênio muito pequeno disponível,” diz Caitlin Kowalski, Guarini '20, um candidato do PhD no laboratório de Cramer em Geisel e o primeiro autor no estudo. “Isto põe muito esforço sobre o fungo, mas algumas tensões podem crescer (oxigênio deficiente) em um ambiente hypoxic melhor do que outro.”

Colaborando com o Jason Stajich, o PhD, um perito da genómica na universidade do Califórnia-Beira-rio, a equipe usou uma aproximação experimental da evolução, expr o micróbio patogénico ao baixo oxigênio condiciona para identificar os genes e os mecanismos envolvidos na baixa aptidão do oxigênio. Então seleccionaram para e identificaram uma mutação específica que causasse as mudanças chaves na função do gene.

“Fez não somente a tensão que nós isolamos terminamos acima o crescimento melhor no baixo oxigênio, ele podíamos melhor causar a doença em um modelo murine da infecção onde nós sabemos (dos estudos precedentes) que os pulmões se tornam hypoxic,” dizemos Kowalski. “No processo nós podíamos atribuir a função a um gene que fosse previamente desconhecido ter todo o papel na fisiologia e na virulência do aspergilo.”

Trabalhando com Carey Nadell, o PhD, um professor adjunto de ciências biológicas na faculdade de Dartmouth, Kowalski e seus colegas podiam igualmente usar as técnicas avançadas da microscopia que revelaram diferenças na arquitetura filamentous da tensão.

“Eu penso que é o outro takeaway grande do projecto de Caitlin, além do que o gene novo que encontra,” diz Cramer. “Isto é, que a aparência do organismo pode realmente dizer nos a algo sobre como está indo se comportar no pulmão--neste caso, como esta morfologia particular dá ao organismo a capacidade para ser mais virulento e para causar mais dano do anfitrião.”

Compreender estas características é uma etapa importante em desenvolver umas terapias mais eficazes para pacientes. “Para estas tensões que olham diferentes e causam mais inflamação, nós podemos precisar de incorporar mais terapêutica anfitrião-visada--e nosso campo está movendo-se neste sentido--para umedecer-se abaixo da resposta imune e permitir a antifungals mais hora de trabalhar realmente,” explica.

Cramer credita o fundo de Burroughs Wellcome, de que é um investigador na patogénese de doenças infecciosas, como uma fonte chave de apoio para a pesquisa.

“A bolsa de estudo permite que eu tome alguns riscos com determinados projectos, onde o you're meio em território unchartered e você não conhecem o que você está indo encontrar,” ele diz. “Pagou fora muito consideràvel que permitiu que nós gerassem alguns dados valiosos, que já nos estão ajudando fixam o outro financiamento da concessão, como do NIH, que ajudará a apoiar nossos esforços totais de Caitlin a carreira e reduzir a carga da doença causada por este organismo.”

Source:
Journal reference:

Kowalski, C.H. et al. (2019) Fungal biofilm morphology impacts hypoxia fitness and disease progression. Nature Microbiology. doi.org/10.1038/s41564-019-0558-7.