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Le composé anticancéreux neuf synthétisé peut bloquer le mécanisme de signalisation de cancer

Des différents fonctionnements variés que les protéines remplissent dans une cellule, essentiel est la reconnaissance et la boîte de vitesses de certains « signes, » collectivement désigné sous le nom de la transduction du signal.

Les récepteurs (protéines) sur la surface de cellules identifient certaines molécules et puis commencent un réseau des événements biochimiques à l'intérieur de la cellule. Ces événements biochimiques sont responsables des activités cellulaires telles que la multiplication, la survie, etc.

Inutile de dire, n'importe quelle perturbation de cette « signalisation biochimique » peut porter préjudice extrêmement à la cellule, menant même au cancer dans certains cas. Mais, il est possible de viser des voies biochimiques défectueuses de signalisation dans une cellule pour traiter le cancer, si les mécanismes fondamentaux sont étudiés complètement.

Est exact ce ce qu'un groupe de scientifiques du Japon s'est mis à faire dans leur étude publiée dans la transmission et la signalisation de cellules. Cet organisme de recherche--quel étude a été supportée par l'agence du Japon pour la recherche et développement médicale (AMED)--a été dirigé par Assoc. Prof. Yuuki Obata d'université de Tokyo de la Science (aussi centre de lutte contre le cancer national), et se compose de prof. Isamu Shiina (université de Tokyo de la Science), de prof. Ryo Abe (université de Tokyo de la Science et d'université de Teikyo), de M. Toshirou Nishida (centre de lutte contre le cancer national), et de prof. Koji Okamoto (centre de lutte contre le cancer national).

Une certaine tyrosine kinase appelée de KIT de protéine réceptrice de signalisation fonctionne dans l'accroissement et la survie de différents types de cellules, y compris les cellules hématopoïétiques (les ancêtres de tous les globules sanguins), les mastocytes (un type de cellules immunitaires), et les cellules interstitielles de Cajal (stimulateurs électriques dans le tractus gastro-intestinal).

Des mutations actives de cette protéine ont été recensées dans plusieurs cancers, tels que la leucémie de mastocyte (MCL), la tumeur stromale gastro-intestinale (ESSENTIEL), et la leucémie aiguë myéloïde (AML).

Dans MCL, les mutations D816V (humain) et D814Y (souris) sont fréquemment trouvés ; ici, la protéine mutée de NÉCESSAIRE « mislocalizes » dans un compartiment cellulaire appelé le « endolysosome » (EL). Dans l'ESSENTIEL, le NÉCESSAIRE muté s'accumule dedans et conduit la signalisation de cancer-détail du Golgi, le site dans une cellule où des macromolécules sont produites, modifiées, et empaquetées, particulièrement protéines.

Des mutations actives de NÉCESSAIRE ont été trouvées dans environ 10% de patients obligatoires du facteur AML (CBF-AML) de faisceau ; celles-ci sont également associées au pronostic faible dans AML.

Cependant, il reste peu clair si le NÉCESSAIRE transduces des signes des compartiments intracellulaires dans AML. L'organisme de recherche du Japon a visé à répondre à cette question à l'aide d'un M-COPA appelé composé neuf synthétisé (avec d'autres celles existantes) ce transfert intracellulaire d'objectifs. Selon eux, ceci représente également une stratégie attrayante pour combattre le cancer.

Nous avons voulu vérifier l'effet anticancéreux du composé de plomb neuf de médicament anticancéreux M-COPA synthétisé à notre université contre les cancers hématologiques (leucémie, lymphome, etc.). »

Professeur Isamu Shiina, université de Tokyo de la Science

Indépendamment de D816V, une autre mutation active principale de NÉCESSAIRE dans AML est N822K. D816V a été caractérisé considérable, mais les plates-formes de signalisation et les mécanismes de N822K sont relativement inconnus. En outre, avant que cette étude, il ait été peu claire comment le NÉCESSAIRE muté et où les molécules en aval de signalisation sont activées.

Les scientifiques ont vérifié la relation entre la localisation du NÉCESSAIREN822K (protéine de NÉCESSAIRE transportant la mutation de N822K) et son activation dans une lignée cellulaire d'AML, Kasumi-1. Les scientifiques ont constaté qu'en cellules d'AML, le NÉCESSAIREN822K mislocalized et accumulé dans au NÉCESSAIRE neuf produit ÉLECTRIQUE dans le réticulum endoplasmique (ER) se déplace à la membrane cellulaire par l'intermédiaire du Golgi et puis replace à ÉLECTRIQUE.

Cependant, les expériences d'immunofluorescence (ceux qui emploient des anticorps contre le NÉCESSAIRE muté, étiqueté avec les teintures fluorescentes pour l'identification) ont prouvé que le NÉCESSAIRE a été activé dans le Golgi. L'activation de NÉCESSAIRE sur le Golgi a été également trouvée en d'autres cellules de leucémie qui ont la mutation de récepteur.

Ensuite, prof. Shiina et collègues ont constaté que dans le Golgi en cellules d'AML, le NÉCESSAIREN822K active également les protéines en aval de signalisation AKT appelé, ERK, et STAT5. Ils ont fait ceci à l'aide des composés spécifiques qui visent le transfert intracellulaire des protéines : methylcoprophilinamide A (BFA), 2 de brefeldin (M-COPA) (inhibiteurs de transport d'ER au Golgi), et monensin (inhibiteur d'exportation de Golgi). Ils ont constaté qu'en cellules traitées avec BFA ou M-COPA, le NÉCESSAIRE a été maintenu dans l'ER.

Ceci a également diminué l'automatique-phosphorylation du NÉCESSAIRE et ainsi de sa signalisation en aval. L'élimination de l'exportation de Golgi du NÉCESSAIRE utilisant le monensin n'a pas supprimé les signes de NÉCESSAIRE, qui ont indiqué les scientifiques que le NÉCESSAIRE muté effectue le cancer signalant particulièrement chez le Golgi.

Ainsi, quelles sont les futures applications de cette étude ? La petite molécule TKIs (inhibiteurs de tyrosine-kinases) et les anticorps contre RTKs (récepteurs tyrosine kinase) ont été développés pour supprimer la signalisation proliférative de cancer utilisant des mécanismes assimilés à ceux décrits ci-dessus.

Selon le prof. Shiina et le groupe, cette étude indique que le composé nouveau M-COPA peut être employé pour bloquer le transport du NÉCESSAIRE de l'ER au Golgi (où il est activé et effectue la signalisation oncogène en aval). Les scientifiques disent que le M-COPA composé a des applications telles que la demande de règlement des patients avec AML, le pronostic amélioré pour ces patients, et l'amélioration de la qualité de vie de ces patients.

Prof. Shiina conclut en indiquant, « actuel, la synthèse des analogues variés de M-COPA progresse chaque jour à notre université, et leurs effets inhibiteurs contre les cancers et les cancers solides hématologiques (cancer de l'estomac, cancer de poumon, cancer ovarien, etc.) sont vérifiés. »

Source:
Journal reference:

Obata. Y. et al. (2019) N822K- or V560G-mutated KIT activation preferentially occurs in lipid rafts of the Golgi apparatus in leukemia cells. Cell Communication and Signaling. doi.org/10.1186/s12964-019-0426-3.