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O composto anticanceroso recentemente sintetizado pode obstruir o mecanismo da sinalização do cancro

Das várias funções diferentes que as proteínas executam em uma pilha, crucial é o reconhecimento e a transmissão de determinados “sinais,” referido colectivamente como a transdução do sinal.

Os receptors (proteínas) na superfície da pilha reconhecem determinadas moléculas e iniciam então uma corrente de eventos bioquímicos dentro da pilha. Estes eventos bioquímicos são responsáveis para actividades celulares tais como a multiplicação, a sobrevivência, etc.

Supérfluo para dizer, toda a perturbação desta “sinalização bioquímica” pode ser extremamente prejudicial à pilha, conduzindo mesmo ao cancro em alguns casos. Mas, é possível visar caminhos bioquímicos defeituosos da sinalização dentro de uma pilha para tratar o cancro, desde que os mecanismos subjacentes são estudados completamente.

Este é exactamente o que um grupo de cientistas de Japão exps para fazer em seu estudo publicado em uma comunicação e na sinalização da pilha. Este grupo de investigação--de quem estudo foi apoiado pela agência de Japão para a investigação médica e a revelação (AMED)--foi dirigido por Assoc. O prof. Yuuki Obata da universidade de Tóquio de ciência (também centro nacional do cancro), e consiste no prof. Isamu Shiina (universidade de Tóquio da ciência), no prof. Ryo Abe (universidade de Tóquio da ciência e da universidade de Teikyo), no Dr. Toshirou Nishida (centro nacional do cancro), e no prof. Koji Okamoto (centro nacional do cancro).

Uma determinada proteína de receptor da sinalização chamou funções da quinase da tirosina de JOGO no crescimento e na sobrevivência dos tipos diferentes de pilhas, incluindo as pilhas hematopoietic (ancestral de todos os glóbulos), as pilhas de mastro (um tipo de pilhas imunes), e pilhas intersticiais de Cajal (pacemaker elétricos no aparelho gastrointestinal).

As mutações activas desta proteína foram identificadas em diversos cancros, tais como a leucemia da pilha de mastro (MCL), o tumor stromal gastrintestinal (ESSÊNCIA), e a leucemia mielóide aguda (AML).

Em MCL, as mutações D816V (humano) e D814Y (rato) são encontrados freqüentemente; aqui, a proteína transformada do JOGO “mislocalizes” em um compartimento celular chamado o “endolysosome” (EL). Na ESSÊNCIA, o JOGO transformado acumula dentro e conduz a sinalização cancro-específica do Golgi, o local em uma pilha onde as macromoléculas são produzidas, alteradas, e empacotadas, especialmente proteínas.

As mutações activas do JOGO foram encontradas em aproximadamente 10% de pacientes obrigatórios do factor AML do núcleo (CBF-AML); estes são associados igualmente com o prognóstico deficiente em AML.

Contudo, permanece obscuro se o JOGO transduces sinais dos compartimentos intracelulares em AML. O grupo de investigação de Japão apontou responder a esta pergunta usando um M-COPA chamado composto recentemente sintetizado (junto com outros existentes) esse transporte intracelular dos alvos. De acordo com eles, isto igualmente representa uma estratégia atractiva para combater o cancro.

Nós quisemos investigar o efeito anticanceroso do composto de chumbo anticanceroso novo M-COPA da droga sintetizado em nossa universidade contra os cancros hematológicos (leucemia, linfoma, etc.).

Professor Isamu Shiina, universidade de Tóquio da ciência

Independentemente de D816V, uma outra mutação activa principal do JOGO em AML é N822K. D816V foi caracterizado extensivamente, mas as plataformas da sinalização e os mecanismos de N822K são relativamente desconhecidos. Também, antes que este estudo, ele estiver obscuro como o JOGO transformado e onde as moléculas a jusante da sinalização são activadas.

Os cientistas investigaram o relacionamento entre a localização do JOGON822K (proteína do JOGO que leva a mutação de N822K) e sua activação em uma linha celular de AML, Kasumi-1. Os cientistas encontraram que em pilhas de AML, o JOGON822K mislocalized a e acumulado no JOGO recentemente produzido ELÉTRICO no segundo estômago endoplasmic (ER) viaja à membrana de pilha através do Golgi e relocates então a ELÉTRICO.

Contudo, as experiências da imunofluorescência (aquelas que usam anticorpos contra o JOGO transformado, etiquetado com as tinturas fluorescentes para a identificação) mostraram que o JOGO estêve activado no Golgi. A activação do JOGO no Golgi foi encontrada igualmente em outras pilhas da leucemia que têm a mutação do receptor.

Em seguida, o prof. Shiina e os colegas encontraram que no Golgi em pilhas de AML, o JOGON822K igualmente activa as proteínas a jusante da sinalização chamadas AKT, ERK, e STAT5. Fizeram este usando os compostos específicos que visam o transporte intracelular das proteínas: methylcoprophilinamide A (BFA), 2 do brefeldin (M-COPA) (inibidores do transporte do ER ao Golgi), e monensin (inibidor da exportação de Golgi). Encontraram que nas pilhas tratadas com o BFA ou o M-COPA, o JOGO estêve retido no ER.

Isto igualmente diminuiu a auto-fosforilação do JOGO e desse modo de sua sinalização a jusante. A supressão da exportação de Golgi do JOGO que usa o monensin não suprimiu os sinais do JOGO, que disseram aos cientistas que o JOGO transformado realiza o cancro que sinaliza especificamente no Golgi.

Assim, que são as aplicações futuras deste estudo? A molécula pequena TKIs (inibidores da quinase da tirosina) e os anticorpos contra RTKs (quinase da tirosina do receptor) foram desenvolvidos para suprimir a sinalização proliferative do cancro usando os mecanismos similares a esses descritos acima.

De acordo com o prof. Shiina e grupo, este estudo revela que o composto novo M-COPA pode ser usado para obstruir o transporte do JOGO do ER ao Golgi (onde é activado e realiza a sinalização oncogenic a jusante). Os cientistas dizem que o M-COPA composto tem aplicações tais como o tratamento dos pacientes com AML, o prognóstico melhorado para estes pacientes, e a melhoria na qualidade de vida destes pacientes.

O prof. Shiina conclui indicando, “actualmente, a síntese de vários analogs de M-COPA está progredindo cada dia em nossa universidade, e seus efeitos inibitórios contra os cancros hematológicos e os cancros contínuos (cancro de estômago, câncer pulmonar, cancro do ovário, etc.) estão sendo verificados.

Source:
Journal reference:

Obata. Y. et al. (2019) N822K- or V560G-mutated KIT activation preferentially occurs in lipid rafts of the Golgi apparatus in leukemia cells. Cell Communication and Signaling. doi.org/10.1186/s12964-019-0426-3.