Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

La composición anticáncer nuevamente sintetizada puede cegar el mecanismo de la transmisión de señales del cáncer

De las diversas diversas funciones que las proteínas realizan en una célula, crucial es el reconocimiento y la transmisión de ciertas “señales,” designado colectivamente la transducción de la señal.

Los receptores (proteínas) en la superficie de la célula reconocen ciertas moléculas y después inician una cadena de acciones bioquímicas dentro de la célula. Estas acciones bioquímicas son responsables de actividades celulares tales como multiplicación, supervivencia, etc.

Innecesario decir, cualquier perturbación de esta “transmisión de señales bioquímica” puede ser extremadamente perjudicial a la célula, incluso llevando al cáncer en algunos casos. Pero, es posible apuntar caminos bioquímicos defectuosos de la transmisión de señales dentro de una célula para tratar el cáncer, con tal que los mecanismos subyacentes se estudien a conciencia.

Esto es exactamente lo que se estableció un grupo de científicos de Japón para hacer en su estudio publicado en la comunicación y la transmisión de señales de la célula. Este grupo de investigación--de quién estudio fue soportado por la dependencia de Japón para la investigación y desarrollo médica (AMED)--fue dirigido por Assoc. Profesor Yuuki Obata de la universidad de Tokio de la ciencia (también centro nacional del cáncer), y consiste en profesor Isamu Shiina (universidad de Tokio de la ciencia), profesor Ryo Abe (universidad de Tokio de la ciencia y de la universidad de Teikyo), el Dr. Toshirou Nishida (centro nacional del cáncer), y profesor Koji Okamoto (centro nacional del cáncer).

Cierta proteína de receptor de la transmisión de señales llamó funciones de la cinasa de la tirosina de KIT en el incremento y la supervivencia de diversos tipos de células, incluyendo las células hematopoyéticas (los progenitores de todos los glóbulos), las células de palo (un tipo de células inmunes), y las células intersticiales de Cajal (marcapasos eléctricos en aparato gastrointestinal).

Las mutaciones activas de esta proteína se han determinado en varios cánceres, tales como leucemia de la célula de palo (MCL), tumor stromal gastrointestinal (ESENCIAL), y leucemia mieloide aguda (AML).

En MCL, las mutaciones D816V (humano) y D814Y (ratón) se encuentran con frecuencia; aquí, la proteína transformada del ESTUCHE “mislocalizes” en una división celular llamada el “endolysosome” (EL). En ESENCIAL, el ESTUCHE transformado acumula hacia adentro y conducto la transmisión de señales cáncer-específica del Golgi, el sitio en una célula en donde se producen, se modifican, y se empaquetan las macromoléculas, especialmente proteínas.

Las mutaciones activas del ESTUCHE se han encontrado en el cerca de 10% de pacientes obligatorios del factor AML (CBF-AML) de la base; éstos también se asocian a pronóstico pobre en AML.

Sin embargo, sigue siendo no entendible si el ESTUCHE transduces señales de las divisiones intracelulares en AML. El grupo de investigación de Japón apuntó contestar a esta pregunta usando un M-COPA llamado composición nuevamente sintetizado (junto con otros existentes) ese transporte intracelular de los objetivos. Según ellos, esto también representa una estrategia atractiva para combate el cáncer.

Quisimos investigar el efecto anticáncer de la nueva composición de guía anticáncer de la droga M-COPA sintetizado en nuestra universidad contra los cánceres hematológicos (leucemia, linfoma, los etc.).

Profesor Isamu Shiina, universidad de Tokio de la ciencia

Aparte de D816V, otra mutación activa importante del ESTUCHE en AML es N822K. D816V se ha caracterizado extensivamente, pero las plataformas de la transmisión de señales y los mecanismos de N822K son relativamente desconocidos. También, antes de que este estudio, él fuera no entendible cómo el ESTUCHE transformado y donde se activan las moléculas rio abajo de la transmisión de señales.

Los científicos investigaron el lazo entre la localización del ESTUCHEN822K (proteína del ESTUCHE que lleva la mutación de N822K) y su activación en una variedad de células de AML, Kasumi-1. Los científicos encontraron que en células de AML, el ESTUCHEN822K mislocalized a y acumulado en el ESTUCHE nuevamente producido ELÉCTRICO en el retículo endoplásmico (ER) viaja a la membrana celular vía el Golgi y después vuelve a poner a ELÉCTRICO.

Sin embargo, los experimentos de la inmunofluorescencia (los que utilizan los anticuerpos contra el ESTUCHE transformado, marcado con etiqueta con los tintes fluorescentes para la identificación) mostraron que el ESTUCHE fue activado en el Golgi. La activación del ESTUCHE en el Golgi también fue encontrada en otras células de la leucemia que tienen la mutación del receptor.

Después, profesor Shiina y los colegas encontraron que en el Golgi en células de AML, el ESTUCHEN822K también activa las proteínas rio abajo de la transmisión de señales llamadas AKT, ERK, y STAT5. Hicieron esto usando las composiciones específicas que apuntan el transporte intracelular de proteínas: methylcoprophilinamide A (BFA), 2 del brefeldin (M-COPA) (inhibidores del transporte del ER al Golgi), y monensin (inhibidor de la exportación de Golgi). Encontraron que en las células tratadas con BFA o M-COPA, el ESTUCHE fue conservado en el ER.

Esto también disminuyó la auto-fosforilación del ESTUCHE y de tal modo de su transmisión de señales rio abajo. La supresión de la exportación de Golgi del ESTUCHE usando monensin no suprimió las señales del ESTUCHE, que informaron a los científicos que el ESTUCHE transformado realiza el cáncer que hace señales específicamente en el Golgi.

¿Así pues, cuáles son los usos futuros de este estudio? La pequeña molécula TKIs (inhibidores de la cinasa de la tirosina) y los anticuerpos contra RTKs (cinasas de la tirosina del receptor) se han desarrollado para suprimir la transmisión de señales proliferativa del cáncer usando los mecanismos similares a los que está descritos arriba.

Según el profesor Shiina y el grupo, este estudio revela que la composición nueva M-COPA se puede utilizar para cegar el transporte del ESTUCHE del ER al Golgi (donde se activa y realiza la transmisión de señales oncogénica rio abajo). Los científicos dicen que el M-COPA compuesto tiene usos tales como tratamiento de pacientes con AML, pronóstico perfeccionado para estos pacientes, y mejoría en la calidad de vida de estos pacientes.

Profesor Shiina concluye declarando, “actualmente, la síntesis de los diversos análogos de M-COPA está progresando cada día en nuestra universidad, y sus efectos inhibitorios contra los cánceres hematológicos y los cánceres sólidos (cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, etc.) se están verificando.

Source:
Journal reference:

Obata. Y. et al. (2019) N822K- or V560G-mutated KIT activation preferentially occurs in lipid rafts of the Golgi apparatus in leukemia cells. Cell Communication and Signaling. doi.org/10.1186/s12964-019-0426-3.