L'essai neuf montre la survie améliorée pour des patients présentant le cancer côlorectal avancé de BRAF-mutant

Les résultats d'aujourd'hui publié de test clinique neuf dans New England Journal de médicament prouvent qu'en utilisant une combinaison de trois médicaments qui visent une mutation génique du détail BRAF dans les patients avec le cancer colorectal métastatique (mCRC) amplifie effectivement la survie générale (OS), un indicateur important de réussite de demande de règlement. L'essai de la phase III de centre de détection et de contrôle de RADIOPHARE était rapporté par des chercheurs au centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas. Les médicaments vérifiés étaient encorafenib, binimetinib et cetuximab.

braf-protéine-canceribreakstock | Shutterstock

Le cancer colorectal, qui affecte les grands entrailles et rectum, est un tueur important parmi des cancers. C'est le deuxième cancer mortel chez les hommes et des femmes combinés, avec juste plus de 51.000 morts en 2019 seulement. Même lorsqu'examiné séparé, c'est également le tiers la plupart de cause classique de la mort dans les deux sexes.

Le traitement visé vise particulièrement les protéines ou les gènes du cancer. Dans ce cas, le traitement de triple-gène vise les mutations de BRAF et de MEK, dans le 15% de centres de détection et de contrôle qui ont une mutation appelée le BRAF V600E dans le gène de BRAF. Ceci compose plus de 90% de mutations de BRAF dans les patients avec le mCRC, et est un gestionnaire puissant du procédé malin. Ainsi, sa présence indique des résultats faibles, la survie médiane étant moins de 12 mois de diagnostic. La plupart des tels patients sont femelles et sur 70 ans, jamais au-dessous de 60. Il est associé aux tumeurs mauvais différenciées, plus rapidement écart dans toute la cavité abdominale et plus grande taille de la tumeur.

Comment cette combinaison de triplet fonctionne

Les cellules au sein du corps humain communiquent continuellement sur une foule d'éditions les uns avec les autres. Une telle voie très importante d'interférence est cascade de la signalisation de RAS/RAF/MEK/ERK ou de MAPK (protéine kinase mitogène-activée). Elle règle la multiplication, la maturation, la survie et la fin de vie de la cellule dans un organisme normal, et consécutivement est réglée par contrôle par retour de l'information des voies de tension, ADN des cellules du propre, des changements des concentrations des protéines variées, et des signes des facteurs de croissance et d'autres cellules. Quand cette voie sort du contrôle, la cellule peut développer le comportement malin - prolifération, défaillance d'entrer dans son mode non-toxique programmé de mort cellulaire (apoptose), et manque excessifs de différenciation dans une forme mature (et en général non proliférante).

L'enzyme RAS appelé commence cette voie, activant une succession des enzymes en aval de protéine kinase, y compris l'un BRAF appelé. La famille de RAF, consécutivement, agit principalement sur MEK1 et MEK2, enzymes du groupe de MAPK/ERK. Celles-ci activent un certain nombre de facteurs de transcription, les enzymes qui pilotent le téléchargement des messages par l'ADN sous forme d'ARN, qui règle consécutivement la production des protéines spécifiques dans la cellule en réponse aux besoins des cellules. Celles-ci comprennent les protéines réceptrices (EGFR) de récepteur du facteur de croissance épidermique.

Parmi toutes les modifications moléculaires qui mènent au cancer dans les êtres humains, les mutations de RAS et de RAF prédominez. Situé sur le chromosome 7 (q34), le gène de BRAF qui code l'enzyme de BRAF s'est avéré pour avoir plus de 30 mutations jusqu'ici, et dans 90% de cas, il est la variante de V600E - toute la mutation productrice de cancer la plus puissante de eux. Cette mutation de V600E rend l'indépendant de gène de BRAF du besoin d'activation, et augmente son niveau d'activité de dix fois.

Le problème avec employer des inhibiteurs de BRAF pour amortir ce gène muté est que la tumeur adopte rapidement d'autres voies pour atteindre les mêmes objectifs, dérivant le gène amorti. Ceci mène à une réaction très faible à la demande de règlement. Pour éviter ceci, des médicaments multiples bloquant différentes voies ont été employés dans l'essai actuel. Encorafenib est un inhibiteur de RAF qui est très sélecteur pour l'enzyme. Il est employé avec le bimetinib, un inhibiteur de MEK1/MEK2, et le cetuximab, qui est un inhibiteur d'EGRF.

Encorafenib était nomination donnée de traitement de découverte en août 2018 par les USA Food and Drug Administration (FDA) dans des patients de mCRC avec BRAF V600E qui avait progressé dans un ou deux cours des demandes de règlement normales. Ceci signifie que la preuve clinique tôt pourrait indiquer que le médicament est bien mieux que le traitement existant normal, en termes de plus longs survie ou réduction de sympt40mes irréversibles et signes de la maladie. Cette approbation met le médicament sur la voie rapide pour le développement et la révision et s'assure que les travaux de FDA avec les chercheurs pour prendre son développement expédient aussi efficacement que possible.

Importance de cet essai

L'essai de centre de détection et de contrôle de RADIOPHARE a été effectué à plus de 200 centres partout dans le monde, ainsi ses résultats peuvent être considérés généralement applicables. Ces découvertes étaient d'abord rapportées dans le congrès du monde d'ESMO sur le cancer gastrointestinal 2019. C'est le seul test clinique de la phase III pour regarder le taux de succès avec des traitements visés combinés.

Dans cet essai préliminaire, ainsi lui signifie que les patients ont connu quels médicaments ils obtenaient, là étaient 665 patients présentant le mCRC de BRAF V600E, dont tous avaient reçu un ou deux cours de demande de règlement normale pour le cancer métastatique. Tous ont été commutés aux thérapies alternatives après qu'ils aient progressé sur le traitement conventionnel. Ils ont été fait au hasard affectés à une des armes suivantes :

  • Régime de triplet (encorafenib, binimetinib et cetuximab)
  • Traitement de doublet (encorafenib et cetuximab)
  • Une combinaison d'irinotecan avec le cetuximab, ou acide folinique, flurouracil et irinotecan (le régime de FOLFIRI), et cetuximab. Ces patients ont reçu l'un ou l'autre de ces régimes discrétion selon chercheurs'.

Résultats d'essai

Le système d'exploitation médian avec le traitement de triplet était de neuf mois de comparé à 5,4 mois pour la demande de règlement qui est actuel considérée le niveau de soins (le régime de doublet). D'ailleurs, le taux de réponse objectif (ORR) était 26% - ou en d'autres termes, au-dessus d'un quart de patients qui ont eu le mCRC a eu une diminution de la taille de la tumeur qui a répondu à un critère de préréglage en termes de valeur et durée de réaction après avoir été traité avec la combinaison de triple-médicament. Ce contraste avec seulement 2% avec la demande de règlement normale.

Il n'y avait des événements défavorables pas imprévus avec la combinaison de triple-médicament. Le régime des événements défavorables de la pente III ou plus élevé était 58%, 50% et 61% avec le triplet, le doublet et le traitement normal respectivement. Environ 11% de ceux sur le traitement normal a arrêté la demande de règlement à cause des événements défavorables, comparés à 8% et à 7% dans les groupes de doublet et de triplet respectivement.

Les résultats de cet essai supporteront des tentatives de gagner la pleine approbation pour l'usage de ce médicament dans ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le traitement de triplet semble s'entretenir un avantage de survie en termes de mois au-dessus du traitement normal. Les médicaments qui empêchent la voie de BRAF, inhibiteurs appelés de BRAF, sont déjà une option neuve dans les recommandations pour le traitement complètes nationales de réseau (NCCN) de cancer du côlon et des cancers du rectum dans les USA.

Les constructions de cette étude une décennie de recherche sur la biologie de tumeur du cancer colorectal BRAF-muté, et réfléchit une combinaison rationnelle pour adresser les vulnérabilités seules à cette tumeur. Nous sommes encouragés à voir une amélioration signicative des résultats avec ce régime neuf pour nos patients. Cette combinaison visée de traitement devrait être un niveau de soins neuf pour ce groupe patient. »

Chercheur Stephen Kopetz

Les travaux futurs essayeront de projeter la lumière sur la question de si cette combinaison peut également bénéficier ceux avec la maladie moins avancée ou comme demande de règlement principale. En outre, des traitements de triplet et de doublet doivent maintenant être vérifiés sur différents groupes patients pour découvrir lesquels a le choc le plus grand sur chaque condition. En attendant, d'autres scientifiques effectuent déjà l'essai d'ANCHOR-CRC pour regarder comment le traitement de triplet fonctionne si donné en tant que demande de règlement principale à ces patients, au lieu de comme association médicamenteuse de réserve après l'échec des traitements plus tôt pour le cancer métastatique.

Journal reference:

Kopetz, S., et al. (2019).  Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. NJEM.  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908075

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Thomas, Liji. (2019, September 30). L'essai neuf montre la survie améliorée pour des patients présentant le cancer côlorectal avancé de BRAF-mutant. News-Medical. Retrieved on December 16, 2019 from https://www.news-medical.net/news/20190930/New-trial-shows-improved-survival-for-patients-with-advanced-colorectal-BRAF-mutant-cancer.aspx.

  • MLA

    Thomas, Liji. "L'essai neuf montre la survie améliorée pour des patients présentant le cancer côlorectal avancé de BRAF-mutant". News-Medical. 16 December 2019. <https://www.news-medical.net/news/20190930/New-trial-shows-improved-survival-for-patients-with-advanced-colorectal-BRAF-mutant-cancer.aspx>.

  • Chicago

    Thomas, Liji. "L'essai neuf montre la survie améliorée pour des patients présentant le cancer côlorectal avancé de BRAF-mutant". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20190930/New-trial-shows-improved-survival-for-patients-with-advanced-colorectal-BRAF-mutant-cancer.aspx. (accessed December 16, 2019).

  • Harvard

    Thomas, Liji. 2019. L'essai neuf montre la survie améliorée pour des patients présentant le cancer côlorectal avancé de BRAF-mutant. News-Medical, viewed 16 December 2019, https://www.news-medical.net/news/20190930/New-trial-shows-improved-survival-for-patients-with-advanced-colorectal-BRAF-mutant-cancer.aspx.