La nuova prova mostra la sopravvivenza migliore per i pazienti con il cancro colorettale avanzato del BRAF-mutante

I risultati di nuovo test clinico hanno pubblicato oggi in New England Journal della manifestazione della medicina che facendo uso di una combinazione di tre droghe che mirano a una mutazione genetica specifica di BRAF in pazienti con cancro colorettale metastatico (mCRC) efficacemente amplifica la sopravvivenza globale (OS), un indicatore importante di successo del trattamento. La prova di fase III di CRC del GAVITELLO è stata riferita dai ricercatori al centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas. Le droghe provate erano encorafenib, binimetinib e cetuximab.

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Il cancro colorettale, che pregiudica le grandi viscere e retto, è un uccisore importante fra i cancri. È il secondo cancro micidiale negli uomini ed in donne combinati, con appena al disopra 51.000 morti nel 2019 da solo. Anche quando esaminato esclusivamente, è egualmente il terzo la maggior parte della causa comune della morte in entrambi i sessi.

La terapia mirata a specificamente mira alle proteine o ai geni del cancro. In questo caso, la terapia del triplo-gene mira alle mutazioni di MEK e di BRAF, nel 15% dei CRCs che hanno una mutazione chiamata il BRAF V600E nel gene di BRAF. Ciò compone più di 90% delle mutazioni di BRAF in pazienti con il CCRm ed è un driver potente del trattamento maligno. Quindi, la sua presenza indica un risultato difficile, la sopravvivenza mediana che è di meno di 12 mesi dalla diagnosi. La maggior parte dei tali pazienti sono femminili e in 70 anni, mai sotto 60. È associato con i tumori male differenziati, più velocemente diffusione in tutto l'intercapedine addominale e più grande dimensione di tumore.

Come questa combinazione del tripletto funziona

Le celle all'interno del corpo umano comunicano costantemente su una miriade di emissioni a vicenda. Una tale via molto importante dell'interferenza è cascata della segnalazione di MAPK o di RAS/RAF/MEK/ERK (chinasi proteica mitogene-attivata). Regolamenta la moltiplicazione, la maturazione, la sopravvivenza e la estremità-de-vita della cella in un organismo normale ed a sua volta è regolamentata tramite feedback dalle vie di sforzo, DNA delle cellule dal proprio, dai cambiamenti nelle concentrazioni di varie proteine e dai segnali dai fattori di crescita e da altre celle. Quando questa via esce di controllo, la cella può sviluppare il comportamento maligno - proliferazione, omissione entrare in suo modo non tossico programmato di morte delle cellule (apoptosis) e mancanza incontrollate di differenziazione (e tipicamente non proliferando) in un modulo maturo.

L'enzima chiamato RAS inizia questa via, attivante una successione degli enzimi a valle della chinasi proteica, compreso l'un BRAF chiamato. La famiglia di RAF, a sua volta, agisce soprattutto sopra MEK1 e MEK2, enzimi del gruppo di MAPK/ERK. Questi attivano una serie di fattori di trascrizione, enzimi che guidano il trasferimento dal sistema centrale verso i satelliti dei messaggi da DNA sotto forma di RNA, che a sua volta regolamenta la produzione delle proteine specifiche all'interno della cella in risposta ai bisogni delle cellule. Questi includono le proteine (EGFR) di recettore del fattore di crescita dell'epidermide.

Fra tutti i cambiamenti molecolari che piombo a cancro in esseri umani, nelle mutazioni di RAF e di RAS predomini. Individuato sul cromosoma 7 (q34), il gene di BRAF che codifica l'enzima di BRAF è stato trovato finora per avere oltre 30 mutazioni e in 90% dei casi, è la variante di V600E - la mutazione producente Cancro più potente di loro tutta. Questa mutazione di V600E rende il gene di BRAF indipendente dall'esigenza dell'attivazione ed aumenta il suo livello di attività composto di dieci parti.

Il problema con usando gli inibitori di BRAF per fare tacere questo gene mutato è che il tumore adotta rapido altre vie per raggiungere gli stessi scopi, oltrepassanti il gene fatto tacere. Ciò piombo ad una risposta molto difficile al trattamento. Per evitare questa, le droghe multiple che bloccano le vie differenti sono state utilizzate nella prova corrente. Encorafenib è un inibitore di RAF che è molto selettivo per l'enzima. È usato con bimetinib, un inibitore di MEK1/MEK2 e un cetuximab, che è un inibitore di EGRF.

Encorafenib è stato dato la designazione di terapia dell'innovazione nell'agosto 2018 dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) nei pazienti di CCRm con BRAF V600E che aveva progredito in uno o due corso dei trattamenti standard. Ciò significa che la prova clinica iniziale potrebbe indicare che la droga è molto meglio della terapia attuale standard, in termini di sopravvivenza o riduzione dei sintomi irreversibili e segni più lunghi della malattia. Questa approvazione mette la droga sulla via accelerata per lo sviluppo e l'esame ed assicura che gli impianti di FDA con i ricercatori per catturare il suo sviluppo trasmettano efficientemente quanto possibile.

Importanza di questa prova

La prova di CRC del GAVITELLO è stata eseguita oltre a 200 centri dappertutto, in modo dai sui risultati possono essere considerati generalmente applicabili. Questi risultati in primo luogo sono stati riferiti nel congresso del mondo di ESMO su Cancro gastrointestinale 2019. Ciò è il solo test clinico di fase III per esaminare l'indice di successo con le terapie mirate a combinate.

In questa prova del aperto contrassegno, in modo da in significa che i pazienti hanno conosciuto quali droghe stavano ottenendo, là erano 665 pazienti con il CCRm di BRAF V600E, tutti di chi aveva ricevuto uno o due corso del trattamento standard per cancro metastatico. Tutti sono stati passati alle terapie alternative dopo che hanno progredito sul trattamento convenzionale. Sono stati definiti a caso ad una di seguenti armi:

  • Regime del tripletto (encorafenib, binimetinib e cetuximab)
  • Terapia del doppietto (encorafenib e cetuximab)
  • Una combinazione di irinotecan con cetuximab, o acido folinico, flurouracil e irinotecan (il regime di FOLFIRI) e cetuximab. Questi pazienti hanno ricevuto l'uno o l'altro di questi regimi secondo la discrezione dei ricercatori'.

Risultati di prova

L'OS mediano con la terapia del tripletto era di nove mesi confrontati a 5,4 mesi per il trattamento che corrente è considerato il livello di cura (il regime del doppietto). Inoltre, il tasso di risposta obiettivo (ORR) era 26% - o cioè sopra un quarto dei pazienti che hanno avuti il CCRm ha avuto una diminuzione nella dimensione di tumore che ha risposto ad un criterio di preregolamento in termini di quantità e durata di risposta dopo il trattamento con la combinazione della triplo-droga. Ciò è contrariamente a soltanto 2% con il trattamento standard.

C'erano eventi avversi non imprevisti con la combinazione della triplo-droga. La tariffa degli eventi avversi dei gradi III o più alto era 58%, 50% e 61% con il tripletto, il doppietto e la terapia standard rispettivamente. Circa 11% di quelli sulla terapia standard ha fermato il trattamento a causa degli eventi avversi, confrontati a 8% e a 7% nei gruppi del tripletto e del doppietto rispettivamente.

I risultati di questa prova supporteranno i tentativi di guadagnare l'approvazione completa per l'uso di questa droga in questo gruppo di pazienti. In questo gruppo di pazienti, la terapia del tripletto sembra confer ad un vantaggio di sopravvivenza in termini di mesi sopra la terapia standard. Le droghe che inibiscono la via di BRAF, chiamate inibitori di BRAF, sono già una nuova opzione nelle linee guida complete nazionali della rete (NCCN) del Cancro per il trattamento sia del colon che cancri rettali in Stati Uniti.

Configurazioni di questo studio su una decade di ricerca sulla biologia del tumore di cancro colorettale BRAF-mutato e riflette una combinazione razionale per indirizzare le vulnerabilità uniche a questo tumore. Siamo incoraggiati a vedere un miglioramento significativo nei risultati con questo nuovo regime per i nostri pazienti. Questa combinazione mirata a di terapia dovrebbe essere un nuovo livello di cura per questo gruppo paziente.„

Ricercatore Stephen Kopetz

I lavori futuri proveranno a fare luce sulla domanda di se questa combinazione può anche avvantaggiare quelle con la malattia meno avanzata o come trattamento prima linea. Inoltre, le terapie del doppietto e del tripletto devono ora essere provate sui gruppi pazienti differenti per scoprire quale ha il più grande impatto su ogni circostanza. Nel frattempo, altri scienziati già stanno effettuando la prova di ANCHOR-CRC per esaminare come la terapia del tripletto funziona se dato come trattamento prima linea a questi pazienti, invece come di combinazione della droga della riserva dopo l'errore delle terapie più iniziali per cancro metastatico.

Journal reference:

Kopetz, S., et al. (2019).  Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. NJEM.  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908075

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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