A experimentação nova mostra a sobrevivência melhorada para pacientes com cancro colorectal avançado do BRAF-mutante

Os resultados de um ensaio clínico novo publicaram hoje em New England Journal da mostra da medicina que usando uma combinação de três drogas que visam uma mutação genética específica de BRAF nos pacientes com o cancro colorectal metastático (mCRC) impulsiona eficazmente a sobrevivência total (OS), um indicador importante do sucesso do tratamento. A experimentação da fase III do centro de detecção e de controlo da BALIZA foi relatada por pesquisadores no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas. As drogas testadas eram encorafenib, binimetinib e cetuximab.

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O cancro Colorectal, que afecta as grandes entranhas e recto, é um assassino principal entre cancros. É o segundo - a maioria de cancro mortal nos homens e nas mulheres combinados, com apenas sobre 51.000 mortes em 2019 apenas. Mesmo quando examinado separada, é igualmente o terço a maioria de causa de morte comum em ambos os sexos.

A terapia visada visa especificamente as proteínas ou os genes do cancro. Neste caso, a terapia do triplo-gene visa as mutações de BRAF e de MEK, no 15% dos centros de detecção e de controlo que têm uma mutação chamada o BRAF V600E no gene de BRAF. Isto compo sobre 90% de mutações de BRAF nos pacientes com o mCRC, e é um motorista poderoso do processo maligno. Assim, sua presença indica um resultado deficiente, a sobrevivência mediana que é menos de 12 meses do diagnóstico. A maioria tais de pacientes são fêmeas e sobre 70 anos de idade, nunca sob 60. É associada com os tumores deficientemente diferenciados, mais rapidamente propagação durante todo a cavidade abdominal e tamanho de tumor maior.

Como esta combinação da objectiva tripla trabalha

As pilhas dentro do corpo humano comunicam-se constantemente em um anfitrião das edições um com o otro. Um tal caminho muito importante da interferência é cascata da sinalização de RAS/RAF/MEK/ERK ou de MAPK (quinase de proteína mitogen-ativada). Regula a multiplicação, a maturação, a sobrevivência e a fim--vida da pilha em um organismo normal, e por sua vez é regulado pelo feedback dos caminhos do esforço, ADN da pilha do próprio, das mudanças nas concentrações de várias proteínas, e dos sinais dos factores de crescimento e de outras pilhas. Quando este caminho sai do controle, a pilha pode desenvolver o comportamento maligno - proliferação, falha entrar em seu modo nontoxic programado da morte celular (apoptosis), e falta descontroladas da diferenciação (e tipicamente não-proliferando) em um formulário maduro.

A enzima chamada RAS inicia este caminho, ativando uma sucessão de enzimas a jusante da quinase de proteína, incluindo o um BRAF chamado. A família do RAF, por sua vez, actua primeiramente em cima de MEK1 e de MEK2, enzimas do grupo de MAPK/ERK. Estes activam um número de factores da transcrição, as enzimas que conduzem a transferência das mensagens do ADN sob a forma do RNA, que regula por sua vez a produção de proteínas específicas dentro da pilha em resposta às necessidades da pilha. Estes incluem as proteínas de receptor epidérmicas do factor (EGFR) de crescimento.

Entre todas as mudanças moleculars que conduzem ao cancro em seres humanos, em mutações de RAS e de RAF predominar. Localizado no cromossoma 7 (q34), o gene de BRAF que codifica a enzima de BRAF tem sido encontrado para ter sobre 30 mutações até agora, e em 90% dos casos, ele é a variação de V600E - toda a mutação deprodução a mais poderosa deles. Esta mutação de V600E rende o independente do gene de BRAF da necessidade para a activação, e aumenta seu nível de actividade decuplamente.

O problema com utilização de inibidores de BRAF para silenciar este gene transformado é que o tumor adota ràpida outros caminhos para conseguir os mesmos objetivos, contorneando o gene silenciado. Isto conduz a uma resposta muito deficiente ao tratamento. Para evitar esta, as drogas múltiplas que obstruem caminhos diferentes foram usadas na experimentação actual. Encorafenib é um inibidor do RAF que seja muito selectivo para a enzima. É usado com bimetinib, um inibidor de MEK1/MEK2, e cetuximab, que é um inibidor de EGRF.

Encorafenib foi dado a designação da terapia da descoberta em agosto de 2018 pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA) em pacientes do mCRC com BRAF V600E que tinha progredido com um ou dois cursos de tratamentos padrão. Isto significa que a evidência clínica adiantada poderia indicar que a droga é muito melhor do que a terapia existente padrão, em termos de uma sobrevivência ou de uma redução de sintomas irreversíveis e de uns sinais mais longos da doença. Esta aprovação põe a droga sobre a via rápida para a revelação e a revisão e assegura-se de que os trabalhos do FDA com os pesquisadores para tomar sua revelação enviem tão eficientemente quanto possível.

Importância desta experimentação

A experimentação do centro de detecção e de controlo da BALIZA foi executada sobre em 200 centros pelo mundo inteiro, assim que seus resultados podem ser considerados geralmente aplicáveis. Estes resultados foram relatados primeiramente no congresso do mundo de ESMO no cancro gastrintestinal 2019. Este é o único ensaio clínico da fase III para olhar a taxa de êxito com terapias visadas combinadas.

Nesta experimentação da aberto-etiqueta, assim que nela significa que os pacientes souberam que drogas estavam obtendo, lá foram 665 pacientes com mCRC de BRAF V600E, tudo de quem tinha recebido um ou dois cursos do tratamento padrão para o cancro metastático. Todos foram comutados às terapias alternativas depois que progrediram no tratamento convencional. Foram atribuídos aleatòria a um dos seguintes braços:

  • Regime da objectiva tripla (encorafenib, binimetinib e cetuximab)
  • Terapia da parelha (encorafenib e cetuximab)
  • Uma combinação de irinotecan com o cetuximab, ou ácido, flurouracil e irinotecan folínicos (o regime de FOLFIRI), e cetuximab. Estes pacientes receberam qualquer um destes regimes de acordo com discreção dos pesquisadores'.

Resultados experimentais

O ósmio mediano com terapia da objectiva tripla era nove meses comparados a 5,4 meses para o tratamento que é considerado actualmente o padrão de cuidado (o regime da parelha). Além disso, a taxa de resposta objetiva (ORR) era 26% - ou ou seja sobre um quarto dos pacientes que tiveram o mCRC teve uma diminuição no tamanho de tumor que encontrou um critério do pré-ajuste em termos de uma quantidade e da duração da resposta após o tratamento com a combinação da triplo-droga. Isto é em contraste com somente 2% com tratamento padrão.

Havia uns eventos adversos não imprevistos com a combinação da triplo-droga. A taxa de eventos adversos da categoria III ou mais alto era 58%, 50% e 61% com objectiva tripla, parelha e terapia padrão respectivamente. Aproximadamente 11% daqueles na terapia padrão parou o tratamento devido aos eventos adversos, comparados a 8% e a 7% nos grupos da parelha e da objectiva tripla respectivamente.

Os resultados desta experimentação apoiarão tentativas de ganhar a aprovação completa para o uso desta droga neste grupo de pacientes. Neste grupo de pacientes, a terapia da objectiva tripla parece confer a uma vantagem da sobrevivência em termos dos meses sobre a terapia padrão. As drogas que inibem o caminho de BRAF, chamadas inibidores de BRAF, são já uma opção nova nas directrizes detalhadas nacionais da rede (NCCN) do cancro para o tratamento de dois pontos e cancros retais dentro dos E.U.

As construções deste estudo em uma década da pesquisa na biologia do tumor do cancro colorectal BRAF-transformado, e reflectem uma combinação racional para endereçar as vulnerabilidades originais a este tumor. Nós somos incentivados ver uma melhoria significativa nos resultados com este regime novo para nossos pacientes. Esta combinação visada da terapia deve ser um padrão de cuidado novo para este grupo paciente.”

Pesquisador Stephen Kopetz

O trabalho futuro tentará jogar a luz na pergunta de se esta combinação pode igualmente beneficiar aquelas com doença menos avançada ou como um tratamento de primeira linha. Também, as terapias da objectiva tripla e da parelha devem agora ser testadas em grupos pacientes diferentes para encontrar qual tem o grande impacto em cada circunstância. Entrementes, outros cientistas já estão realizando a experimentação de ANCHOR-CRC para olhar como a terapia da objectiva tripla trabalha se dado como o tratamento de primeira linha a estes pacientes, em vez como de uma combinação da droga da reserva após a falha de umas terapias mais adiantadas para o cancro metastático.

Journal reference:

Kopetz, S., et al. (2019).  Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. NJEM.  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908075

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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