I ricercatori propongono il trattamento potenziale per i sarcomi di Ewing

Il sarcoma di Ewing è un cancro di osso che compare pricipalmente in adolescenti. dovuto un singolo gene difettoso, una volta che si sparge agli organi distanti è difficile da trattare. I ricercatori all'istituto di Weizmann di scienza hanno scoperto le interazioni molecolari che sono alla base dei sarcomi di Ewing ed hanno proposto un trattamento potenziale, che ha indicato la promessa in uno studio in mouse. Questi risultati sono stati pubblicati recentemente nei rapporti delle cellule.

Il Dott. Swati Srivastava del collega postdottorale nel laboratorio di prof. Yosef Yarden nel dipartimento biologico di regolamento, insieme ai colleghi, ha condotto la messa a fuoco della ricerca sui ricevitori per gli ormoni steroidi chiamati glucocorticoids. Questi ricevitori sono presenti in virtualmente tutte le cellule umane, trasportanti i messaggi ormonali relativi allo sforzo, la veglia e una miriade di altre funzioni importanti. Ma i ricevitori a volte glucocorticoidi stimolano la crescita maligna. Fanno questo muovendosi verso il nucleo delle cellule, in cui fisicamente interagiscono e legano con i fattori di trascrizione - molecole che girano i geni inserita/disinserita. I ricercatori hanno voluto imparare più circa il ruolo di queste interazioni nella malignità.

Un'analisi d'interazione altamente sensibile della proteina adatta a celle viventi ha rivelato le interazioni precedentemente sconosciute: Attivato una volta dagli ormoni, i ricevitori glucocorticoidi sono stati trovati legare nel nucleo delle cellule ai fattori di trascrizione del E-twenty-six, o nella famiglia di ETS, formante insieme un complesso fisico. Uno dei fattori di trascrizione nella famiglia di ETS è conosciuto per determinare lo sviluppo del sarcoma di Ewing; il suo gene fonde anormalmente con un altro gene, creante un oncogene: un gene cancerogeno.

Quando lo studio ha risultato questo collegamento fra l'oncogene del sarcoma di Ewing ed i ricevitori glucocorticoidi, i ricercatori hanno precisato per verificare un'ipotesi: che questi ricevitori amplificano la crescita del sarcoma di Ewing. Una serie di studi ha assicurato la prova che questo è effettivamente il caso. L'associazione fisica fra i ricevitori glucocorticoidi e la proteina fatta da questo oncogene ha aumentato la crescita e la migrazione delle celle del sarcoma di Ewing in un piatto del laboratorio ed ha dato una spinta ancora più forte alla crescita ed alla diffusione del sarcoma in mouse del laboratorio.

Il significato medico principale di questi risultati è che aprono la porta ad una nuova opzione del trattamento per il sarcoma di Ewing. Quando i ricercatori hanno impiantato le celle del sarcoma di Ewing dell'essere umano nei mouse, i tumori si sono sviluppati molto più lentamente quando i mouse sono stati trattati con il metyrapone, una droga che è approvata per il trattamento di insufficienza adrenale e funziona diminuendo la sintesi dei glucocorticoids. In altri esperimenti, anche in mouse, un'altra droga, mifepristone, che blocca il ricevitore glucocorticoide ed è approvato per altre applicazioni cliniche, ha impedito la metastasi del sarcoma di Ewing tramite itinerario importante di diffusione della cellula tumorale, l'osso ai polmoni. Al contrario, quando i ricercatori hanno aumentato l'attività dei ricevitori glucocorticoidi, i sarcomi si sono sviluppati e diffusione molto più veloce.

Ancora, i ricercatori hanno eseguito un'analisi genetica dei campioni del tumore dai pazienti con il sarcoma di Ewing ed hanno identificato sette geni regolamentati dai ricevitori glucocorticoidi che sono stati espressi nei livelli alto-che-normali in pazienti con i tumori particolarmente letali. Questi geni hanno potuto servire da impronta genetica permettendo ad una selezione di pazienti per il trattamento: Quelli con i geni upregulated “dell'impronta„ sono particolarmente probabili trarre giovamento dal trattamento puntato su neutralizzando i ricevitori glucocorticoidi. I geni dell'impronta possono anche contribuire a predire il corso della malattia: La loro espressione aumentata può segnalare una prognosi difficile; l'espressione diminuita, d'altra parte, può segnalare le migliori probabilità per la sopravvivenza.

Se la ricerca in pazienti umani conferma i risultati dello studio, possono offrire la nuova speranza ai giovanotti con questa malignità, particolarmente nei casi quando il sarcoma si è riprodotto per metastasi oltre l'osso.

“I nostri risultati forniscono la base per un approccio personale al trattamento del sarcoma di Ewing,„ Srivastava dice. Il fatto che lo studio ha usato le droghe che già sono state approvate per altri usi dovrebbe facilitare l'entrata in vigore di questo approccio.

Source:
Journal reference:

Srivastava, S. et al. (2019) ETS Proteins Bind with Glucocorticoid Receptors: Relevance for Treatment of Ewing Sarcoma. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.088