Os pesquisadores propor o tratamento potencial para sarcomas de Ewing

O sarcoma de Ewing é um cancro de osso que apareça principalmente nos adolescentes. Devido a um único gene defeituoso, uma vez que espalha aos órgãos distantes é de difícil tratamento. Os pesquisadores no instituto de Weizmann da ciência descobriram as interacções moleculars que são a base de sarcomas de Ewing e propor um tratamento potencial, que mostrasse a promessa em um estudo nos ratos. Estes resultados foram publicados recentemente em relatórios da pilha.

O Dr. Swati Srivastava do companheiro pos-doctoral no laboratório do prof. Yosef Yarden no departamento regulamentar biológico, junto com colegas, conduziu a pesquisa que focaliza nos receptors para as hormonas esteróides chamadas glucocorticoids. Estes receptors estam presente em virtualmente todas as pilhas humanas, transportando as mensagens hormonais relativas ao esforço, a vigília e um anfitrião de outras funções importantes. Mas os receptors às vezes glucocorticoid estimulam o crescimento maligno. Fazem este movendo-se para o núcleo de pilha, onde fisicamente interagem e ligam com factores da transcrição - as moléculas que giram genes de ligar/desligar. Os pesquisadores quiseram aprender mais sobre o papel destas interacções na malignidade.

Uma análise altamente sensível da interacção da proteína apropriada para pilhas vivas revelou interacções previamente desconhecidas: Ativado uma vez por hormonas, os receptors glucocorticoid foram encontrados ligar no núcleo de pilha aos factores da transcrição do E-twenty-six, ou na família do ETS, formando junto um complexo físico. Um dos factores da transcrição na família do ETS é sabido para conduzir a revelação do sarcoma de Ewing; seu gene funde anormalmente com um outro gene, criando um oncogene: um gene cancerígeno.

Quando o estudo girou acima desta relação entre o oncogene do sarcoma de Ewing e os receptors glucocorticoid, os pesquisadores expor para testar uma hipótese: que estes receptors impulsionam o crescimento do sarcoma de Ewing. Uma série de estudos forneceu a evidência que este é certamente o caso. O emperramento físico entre os receptors glucocorticoid e a proteína feita por este oncogene aumentou o crescimento e a migração de pilhas do sarcoma de Ewing em um prato do laboratório e deu um impulso mesmo mais forte ao crescimento e à propagação do sarcoma em ratos do laboratório.

O significado médico principal destes resultados é que abrem a porta a uma opção nova do tratamento para o sarcoma de Ewing. Quando os pesquisadores implantaram pilhas do sarcoma de Ewing do ser humano em ratos, os tumores cresceram muito mais lentamente quando os ratos foram tratados com o metyrapone, uma droga que fosse aprovada para o tratamento da insuficiência ad-renal e trabalhasse reduzindo a síntese dos glucocorticoids. Em outras experiências, também nos ratos, uma outra droga, o mifepristone, que obstrui o receptor glucocorticoid e é aprovado para outras aplicações clínicas, impediu a metástase do sarcoma de Ewing através de uma rota principal da disseminação da célula cancerosa, do osso aos pulmões. Ao contrário, quando os pesquisadores aumentaram a actividade dos receptors glucocorticoid, os sarcomas cresceram e propagação muito mais rápida.

Além disso, os pesquisadores executaram uma análise genética de amostras do tumor dos pacientes com o sarcoma de Ewing e identificaram sete genes regulados pelos receptors glucocorticoid que foram expressados em níveis alto-do que-normais nos pacientes com os tumores particularmente letais. Estes genes puderam servir como uma assinatura genética permitindo uma selecção dos pacientes para o tratamento: Aqueles com os genes upregulated da “assinatura” são especialmente prováveis tirar proveito do tratamento visado neutralizando os receptors glucocorticoid. Os genes da assinatura podem igualmente ajudar a prever o curso da doença: Sua expressão aumentada pode sinalizar um prognóstico deficiente; a expressão reduzida, por outro lado, pode sinalizar melhores possibilidades para a sobrevivência.

Se a pesquisa em pacientes humanos confirma os resultados do estudo, podem oferecer a esperança nova aos jovens com esta malignidade, especialmente nos casos quando o sarcoma se reproduziu por metástese além do osso.

“Nossos resultados fornecem a base para uma aproximação personalizada ao tratamento do sarcoma de Ewing,” Srivastava diz. O facto de que o estudo utilizou as drogas que têm sido aprovadas já para outros usos deve facilitar a aplicação desta aproximação.

Source:
Journal reference:

Srivastava, S. et al. (2019) ETS Proteins Bind with Glucocorticoid Receptors: Relevance for Treatment of Ewing Sarcoma. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.088