Le composé novateur détruit des cellules cancéreuses, réduit à un minimum les dégâts aux tissus normaux

La plupart des médicaments antitumoraux cliniques actuels utilisés en chimiothérapie déménagent autour le sang du patient après admission et ne peuvent pas indiquer exactement la tumeur visée. Comme résultat, tout en détruisant les cellules tumorales, les cellules saines peuvent également être détruites en tant que « dégât indirect », menant aux effets secondaires non désirés.

En visant à surmonter ce problème, M. Zhu Guangyu, professeur agrégé de département de chimie, Université de la ville de Hong Kong (CityU) et son équipe de recherche ayez le phorbiplatin développé récemment, une prodrogue anticancéreuse qui peut être controllably activée par le feu rouge. Avec sa seule caractéristique « sur place » d'activation, elle détruira effectivement des cellules cancéreuses et réduira à un minimum les dégâts aux tissus normaux.

Phorbiplatin est un platine de petite molécule (IV) prodrogue anticancéreuse. La prodrogue est un composé qui sera seulement pharmacologiquement en activité après l'activation à l'intérieur du fuselage. Phorbiplatin s'avère inerte dans l'obscurité mais peut être activé sous l'irradiation de basse puissance du feu rouge.

« Sous l'irradiation de courte période avec l'intensité réduite du feu rouge (650 nanomètres, 7 mW/cm2) et sans n'importe quel catalyseur externe, phorbiplatin est réduit à l'oxaliplatin, à un médicament chimiothérapeutique clinique principal, ainsi qu'au pyropheophorbide a (PPA), un ligand de photoactivation. Les deux substances sont efficaces en cellules tumorales de massacre, » M. Zhu ont expliqué la propriété contrôlable d'activation.

Phorbiplatin est le premier platine de petite molécule (IV) la prodrogue qui peut être activée par un feu rouge. »

M. Zhu Guangyu, professeur agrégé du département de chimie, Université de la ville de Hong Kong

Seul mécanisme de photoreduction d'abord découvert

Précédemment, les chercheurs ont utilisé le rayonnement ultraviolet pour activer les médicaments antitumoraux de platine de petite molécule. Cependant, le rayonnement ultraviolet a la profondeur de pénétration faible et peut également endommager des cellules. Par conséquent des expériences relatives encore n'ont pas été entreprises in vivo.

Au contraire, le « feu rouge ne nuit pas aux cellules normales. Et il possède une profondeur de pénétration plus élevée par la peau pour atteindre la tumeur sous-cutanée, » M. Zhu a expliqué son choix du feu rouge dans cette recherche.

Cela a pris à l'équipe environ 3 ans pour découvrir et étudier le phorbiplatin, qui scaffolded sur la structure moléculaire de l'oxaliplatin, un médicament antitumoral principal très utilisé dans la demande de règlement de différents cancers, tels que le cancer colorectal, le cancer gastrique, et le cancer ovarien.

L'équipe functionlized l'oxaliplatin avec PPA, qui est un photosensibilisateur dans le traitement photodynamique et extrêmement sensible au feu rouge, comme ligand sensible à la lumière pour obtenir le phorbiplatin. Sous l'irradiation avec l'intensité réduite du feu rouge, PPA agit en tant que « un relais photo-induit de redox » pour transférer des électrons à partir des agents réducteurs au platine (IV) centre pour faciliter le procédé de réduction, et comme résultat, relâchant l'oxaliplatin.

Citant les statistiques de la recherche, M. Zhu a dit que seulement une courte période d'irradiation déclencherait le mécanisme de photoreduction. En juste 10 mn, 81% de phorbiplatin était réduit rapidement à l'oxaliplatin et au PPA. Phorbiplatin est controllably activé par le feu rouge dans une promesse spatiale et temporelle de mode et de prises pour réduire à un minimum les effets secondaires provenant de l'activation non spécifique.

Activité antitumorale sensiblement améliorée

L'équipe a également examiné la cytotoxicité du phorbiplatin à différentes cellules tumorales. Ils ont constaté que les cellules de cancer de l'ovaire humain (A2780) platine-sensibles ont traité avec le phorbiplatin sous les fractions élevées montrées d'irradiation de feu rouge (des 68,0%) cellules mortes.

Avec l'oxaliplatin, phorbiplatin a manifesté une capacité remarquable de détruire les cellules de cancer du sein humaines (MCF-7) avec jusqu'à une augmentation de 1.786 fois de photocytotoxicity, et une augmentation de 974 fois pour les cellules de cancer de l'ovaire humain (A2780cisR) platine-résistantes.

D'ailleurs, le phorbiplatin avec l'irradiation a empêché de manière significative la croissance tumorale chez les souris, avec la réduction de 67% du volume tumorale et la réduction de 62% du grammage de tumeur avec des souris traitées avec l'oxaliplatin, le PPA, et même un mélange d'oxaliplatin et de PPA. Le poids corporel des souris traitées avec le phorbiplatin n'a pas changé de manière significative, mettant en valeur sa sécurité.

M. Zhu a chargé que le phorbiplatin est cinétique stable dans l'obscurité. Dans leurs épreuves de toxicité, il a indiqué la toxicité inférieure aux fibroblastes humains normaux de poumon (MRC-5) dans l'obscurité. Et pour les souris traitées avec le phorbiplatin sous l'irradiation, leurs organes aiment le coeur, foie, rate, poumon et le rein étaient dans les bonnes conditions, autres confirmant la sécurité du phorbiplatin.

Au contraire, il y avait des lésions au foie chez les souris traitées directement avec le mélange de l'oxaliplatin et du PPA sous l'irradiation.

Un hublot pour le développement des prodrogues photoactivatable

M. Zhu a proposé que la propriété contrôlable d'activation et l'activité antitumorale supérieure du phorbiplatin contribuent de manière significative au développement des prodrogues anticancéreuses photoactivatable, particulièrement platine (IV) les prodrogues qui peuvent être activées par le feu rouge, pour réduire les effets inverses et pour conquérir la résistance au médicament de la chimiothérapie traditionnelle de platine.

L'équipe travaillera à l'étude préclinique et effectuera plus d'épreuves de toxicité ainsi que tests d'efficacité. Il a cru cela dû à la structure moléculaire améliorée, « il est plus facile pour le phobriplatin d'entrer dans la tumeur et de s'accumuler, endommageant ADN et de détruire éventuellement la tumeur », d'une voie de surmonter des éditions de résistance au médicament.

Source:
Journal reference:

Wang, Z. et al. (2019) Phorbiplatin, a Highly Potent Pt(IV) Antitumor Prodrug That Can Be Controllably Activated by Red Light. Chem. doi.org/10.1016/j.chempr.2019.08.021.