Il composto innovatore uccide le cellule tumorali, minimizza il danneggiamento dei tessuti normali

La maggior parte delle droghe antitumorali cliniche correnti utilizzate nella chemioterapia si muovono intorno nel sangue del paziente dopo assunzione e non possono segnare il tumore con esattezza mirato a. Di conseguenza, mentre uccidono le celle del tumore, le celle in buona salute possono anche essere uccise come “danno collaterale„, piombo agli effetti secondari indesiderati.

Mirando a superare questo problema, il Dott. Zhu Guangyu, professore associato del dipartimento di chimica, City University di Hong Kong (CityU) ed il suo gruppo di ricerca abbia phorbiplatin sviluppato di recente, un profarmaco anticancro che può controllably essere attivato da luce rossa. Con la sua caratteristica “in loco„ unica di attivazione, efficacemente ucciderà le cellule tumorali e minimizzerà il danneggiamento dei tessuti normali.

Phorbiplatin è un platino della piccolo-molecola (IV) profarmaco anticancro. Il profarmaco è un composto che sarà soltanto farmacologicamente attivo dopo l'attivazione dentro l'organismo. Phorbiplatin è indicato per essere inerte nello scuro ma può essere attivato nell'ambito di irradiamento a luci rosse a bassa potenza.

“Nell'ambito di irradiamento di corto periodo con l'intensità bassa di luce rossa (650 nanometri, 7 mW/cm2) e senza alcun catalizzatore esterno, phorbiplatin è diminuito all'oxaliplatino, ad una droga chemioterapeutica clinica prima linea come pure al pyropheophorbide la a (PPA), un legante di attivazione mediante la luce. Entrambe le sostanze sono efficaci in celle del tumore di uccisione,„ il Dott. Zhu hanno spiegato i beni controllabili di attivazione.

Phorbiplatin è il primo platino della piccolo-molecola (IV) profarmaco che può essere attivato da una luce rossa.„

Dott. Zhu Guangyu, professore associato del dipartimento di chimica, City University di Hong Kong

Meccanismo unico di photoreduction in primo luogo scoperto

Precedentemente, i ricercatori hanno utilizzato la luce ultravioletta per attivare le droghe antitumorali del platino della piccolo-molecola. Tuttavia, la luce ultravioletta ha profondità di infiltrazione difficile e può anche danneggiare le celle. Di conseguenza gli esperimenti relativi ancora non sono stati eseguiti in vivo.

Al contrario, “la luce rossa non nuoce alle celle normali. E possiede il più alta profondità di infiltrazione attraverso l'interfaccia per raggiungere il tumore sottocutaneo,„ il Dott. Zhu ha spiegato la sua scelta di luce rossa in questa ricerca.

Ha richiesto al gruppo intorno 3 anni per scoprire e studiare il phorbiplatin, che scaffolded sulla struttura molecolare dell'oxaliplatino, una droga antitumorale prima linea ampiamente usata nel trattamento dei cancri differenti, quali cancro colorettale, cancro gastrico e cancro ovarico.

Il gruppo functionlized l'oxaliplatino con PPA, che è un fotosensibilizzatore nella terapia fotodinamica ed altamente sensibile a luce rossa, come il legante fotoattivo per ottenere il phorbiplatin. Nell'ambito di irradiamento con l'intensità bassa di luce rossa, PPA funge da “da un relè indotto da foto di redox„ per trasferire gli elettroni dagli agenti riduttori al platino (IV) centro per facilitare il trattamento di riduzione e di conseguenza, rilasciante oxaliplatino.

Citando le statistiche dalla ricerca, il Dott. Zhu ha detto che soltanto un corto periodo di irradiamento avrebbe avviato il meccanismo di photoreduction. In appena 10 minuti, 81% del phorbiplatin è stato diminuito rapido all'oxaliplatino e a PPA. Phorbiplatin controllably è attivato da luce rossa in una promessa spaziale e temporale delle tenute e di modo per la minimizzazione degli effetti secondari che provengono dall'attivazione non specifica.

Attività antitumorale significativamente migliore

Il gruppo egualmente ha esaminato la citotossicità del phorbiplatin alle celle differenti del tumore. Hanno trovato che (A2780) a cellule tumorali ovariche umane platino sensibili hanno trattato con il phorbiplatin nell'ambito di irradiamento della luce rossa indicato le alte frazioni (delle 68,0%) celle morte.

Rispetto all'oxaliplatino, il phorbiplatin video una capacità notevole di uccidere le celle di cancro al seno umane (MCF-7) con fino ad un aumento di 1.786 volte in photocytotoxicity e un aumento di 974 volte per (A2780cisR) le cellule tumorali ovariche umane platino-resistenti.

Inoltre, il phorbiplatin con irradiamento ha inibito significativamente la crescita del tumore in mouse, con rapporto di riproduzione di 67% del volume del tumore e rapporto di riproduzione di 62% del peso del tumore rispetto ai mouse trattati con l'oxaliplatino, PPA e perfino una miscela dell'oxaliplatino e di PPA. Il peso corporeo dei mouse trattati con il phorbiplatin non è cambiato significativamente, evidenziando la sua sicurezza.

Il Dott. Zhu ha sollecitato che il phorbiplatin è cineticamente stabile nello scuro. Nei loro test di tossicità, ha indicato la bassa tossicità ai fibroblasti umani normali del polmone (MRC-5) nello scuro. E per i mouse trattati con il phorbiplatin nell'ambito di irradiamento, i loro organi gradiscono il cuore, il fegato, la milza, polmone ed il rene era in buone condizioni, ulteriore confermando la sicurezza del phorbiplatin.

Al contrario, c'era danno di fegato nei mouse trattati direttamente con la miscela dell'oxaliplatino e di PPA nell'ambito di irradiamento.

Una finestra per sviluppo dei profarmaci photoactivatable

Il Dott. Zhu ha suggerito che i beni controllabili di attivazione e l'attività antitumorale superiore del phorbiplatin contribuissero significativamente allo sviluppo dei profarmaci anticancro photoactivatable, particolarmente platino (IV) profarmaci che possono essere attivati da luce rossa, per diminuire gli effetti contrari e per conquistare la farmacoresistenza della chemioterapia tradizionale del platino.

Il gruppo lavorerà allo studio preclinico ed effettuerà più test di tossicità come pure prove di efficacia. Ha creduto quello dovuto la struttura molecolare migliore, “è più facile affinchè il phobriplatin entri nel tumore e da accumularsi, causando il danno del DNA e finalmente da uccidere il tumore„, in un modo sormontare le emissioni di farmacoresistenza.

Source:
Journal reference:

Wang, Z. et al. (2019) Phorbiplatin, a Highly Potent Pt(IV) Antitumor Prodrug That Can Be Controllably Activated by Red Light. Chem. doi.org/10.1016/j.chempr.2019.08.021.