O composto inovativo mata células cancerosas, minimiza dano aos tecidos normais

A maioria das drogas antitumorosas clínicas actuais usadas na quimioterapia movem-se ao redor no sangue do paciente após a entrada e são-se incapazes de localizar o tumor visado. Em conseqüência, ao matar as pilhas do tumor, as pilhas saudáveis podem igualmente ser matadas como os “danos colaterais”, conduzindo aos efeitos secundários indesejados.

Apontando superar este problema, Dr. Zhu Guangyu, professor adjunto do departamento de química, universidade municipal de Hong Kong (CityU) e sua equipa de investigação têm desenvolvido recentemente o phorbiplatin, um prodrug anticanceroso que pudesse controllably ser activado pela luz vermelha. Com sua característica “no local” original da activação, matará eficazmente células cancerosas e minimizará dano aos tecidos normais.

Phorbiplatin é um prodrug anticanceroso da platina da pequeno-molécula (IV). O Prodrug é um composto que seja somente farmacològica activo após a activação dentro do corpo. Phorbiplatin é mostrado para ser inerte na obscuridade mas pode ser activado sob a irradiação de luz vermelha da baixa potência.

“Sob a irradiação do curto período com baixa intensidade da luz vermelha (650 nanômetros, 7 mW/cm2) e sem nenhum catalizador externo, phorbiplatin é reduzida ao oxaliplatin, a uma droga quimioterapêutica clínica de primeira linha, assim como ao pyropheophorbide a (PPA), uma ligante do photoactivation. Ambas as substâncias são eficazes em pilhas do tumor da matança,” Dr. Zhu explicaram a propriedade verificável da activação.

Phorbiplatin é o primeiro prodrug da platina da pequeno-molécula (IV) que pode ser activado por uma luz vermelha.”

Dr. Zhu Guangyu, professor adjunto do departamento de química, universidade municipal de Hong Kong

Mecanismo original do photoreduction descoberto primeiramente

Previamente, os pesquisadores utilizaram a luz ultravioleta para activar drogas antitumorosas da platina da pequeno-molécula. Contudo, a luz ultravioleta tem a profundidade de penetração deficiente e pode igualmente danificar pilhas. Conseqüentemente as experiências relacionadas não foram conduzidas ainda in vivo.

Pelo contrário, “a luz vermelha não prejudica pilhas normais. E possui uma profundidade de penetração mais alta através da pele para alcançar o tumor subcutâneo,” Dr. Zhu explicou sua escolha da luz vermelha nesta pesquisa.

Tomou à equipe ao redor 3 anos para descobrir e estudar o phorbiplatin, que scaffolded na estrutura molecular do oxaliplatin, uma droga antitumorosa de primeira linha amplamente utilizada no tratamento de cancros diferentes, tais como o cancro colorectal, o cancro gástrica, e o cancro do ovário.

A equipe functionlized o oxaliplatin com PPA, que é um photosensitizer na terapia fotodinâmica e altamente sensível à luz vermelha, como a ligante photoactive para obter o phorbiplatin. Sob a irradiação com baixa intensidade da luz vermelha, PPA actua como “foto-induziu o relé dos redox” para transferir elétrons dos agentes de diminuição ao centro da platina (IV) para facilitar o processo da redução, e em conseqüência, liberando o oxaliplatin.

Mencionando as estatísticas da pesquisa, o Dr. Zhu disse que somente um curto período de irradiação provocaria o mecanismo do photoreduction. Em apenas 10 minutos, 81% do phorbiplatin foi reduzido ràpida ao oxaliplatin e ao PPA. Phorbiplatin é activado controllably pela luz vermelha em uma promessa espacial e temporal da forma e das posses para minimizar os efeitos secundários que originam da activação não específica.

Actividade antitumorosa significativamente melhorada

A equipe igualmente examinou a citotoxidade do phorbiplatin às pilhas diferentes do tumor. Encontraram que (A2780) as pilhas de cancro do ovário humanas platina-sensíveis tratadas com o phorbiplatin sob a irradiação clara vermelha mostraram fracções altas (de 68,0%) pilhas inoperantes.

Comparado com o oxaliplatin, o phorbiplatin indicou uma capacidade notável para matar as pilhas de cancro da mama humanas (MCF-7) com até um aumento de 1.786 dobras no photocytotoxicity, e um aumento de 974 dobras para (A2780cisR) pilhas de cancro do ovário humanas platina-resistentes.

Além disso, o phorbiplatin com irradiação inibiu significativamente o crescimento do tumor nos ratos, com redução a 67% no volume do tumor e redução a 62% no peso do tumor comparado com os ratos tratados com o oxaliplatin, o PPA, e mesmo uma mistura do oxaliplatin e do PPA. O peso corporal dos ratos tratados com o phorbiplatin não mudou significativamente, destacando sua segurança.

O Dr. Zhu forçou que o phorbiplatin é cinètica estável na obscuridade. Em seus testes de toxicidade, indicou a baixa toxicidade aos fibroblasto humanos normais do pulmão (MRC-5) na obscuridade. E para os ratos tratados com o phorbiplatin sob a irradiação, seus órgãos gostam do coração, fígado, baço, pulmão e o rim estava nas boas condições, mais adicionais confirmando a segurança do phorbiplatin.

Pelo contrário, havia dano de fígado nos ratos tratados directamente com a mistura do oxaliplatin e do PPA sob a irradiação.

Um indicador para a revelação de prodrugs photoactivatable

O Dr. Zhu sugeriu que a propriedade verificável da activação e a actividade antitumorosa superior do phorbiplatin contribuíssem significativamente à revelação de prodrugs anticancerosos photoactivatable, especialmente os prodrugs da platina (IV) que podem ser activados pela luz vermelha, para reduzir os efeitos adversos e para conquistar a resistência de droga da quimioterapia tradicional da platina.

A equipe trabalhará no estudo pré-clínico e conduzirá mais testes de toxicidade assim como testes da eficácia. Acreditou aquele devido à estrutura molecular melhorada, “ele é mais fácil para que o phobriplatin entre no tumor e acumule-o, causando dano do ADN e mate-o eventualmente o tumor”, em uma maneira de superar edições da resistência de droga.

Source:
Journal reference:

Wang, Z. et al. (2019) Phorbiplatin, a Highly Potent Pt(IV) Antitumor Prodrug That Can Be Controllably Activated by Red Light. Chem. doi.org/10.1016/j.chempr.2019.08.021.