O vector viral novo melhora a terapia genética para a doença da célula falciforme

Os pesquisadores nos institutos de saúde nacionais (NIH) desenvolveram um vector viral original, melhorado para usar-se na terapia genética para a doença da célula falciforme.

Usando os modelos animais, o vector novo foi mostrado para apoiar mais eficientemente transferência de genes correctivos em células estaminais da medula até dez vezes do que vectores actuais. Igualmente teve uma capacidade de carga que fosse dez maiores vectores do que convencionais das épocas.

O vector novo poderia ser muito mais modo eficaz de tratar a desordem de sangue dolorosa, risco de vida, que afecta aproximadamente 100.000 indivíduos nos E.U. e milhões de povos no mundo inteiro.

O estudo, que foi publicado ontem em linha nas comunicações da natureza do jornal, foi apoiado pelo coração nacional, pelo pulmão, e pelo instituto do sangue e pelo instituto nacional do diabetes e por digestivo e as doenças renais, amba a parte dos institutos de saúde nacionais.

Mancha do sangue - diagnóstico da doença da célula falciformeZaharia Bogdan Rares | Shutterstock

A doença da célula falciforme é uma desordem de sangue herdada causado por uma mutação no gene da beta-globina esse resultados na hemoglobina que tem uma estrutura anormal. Esta estrutura rende os glóbulos vermelhos que foice-são dados forma um pouco do que disco-dados forma, que faz com que colem às paredes do vaso sanguíneo, causando bloqueio, dor, anemia, dano do órgão, e morte prematura.

Nosso vector novo é uma descoberta importante no campo da terapia genética para a doença da célula falciforme. É o cabrito novo no bloco e representa uma melhoria substancial em nossa capacidade para produzir a capacidade alta, vectores de grande eficacia para tratar esta desordem devastador.”

John Tisdale, investigador superior, NIH

Em aproximações da terapia genética, os pesquisadores usam vectores virais para entregar genes terapêuticos nas células estaminais da medula do anfitrião que são introduzidas de novo no corpo do paciente.

O vector é alterado para levar frequentemente os genes correctivos que terão efeitos terapêuticos, neutralizando uma mutação genética. Contudo, há sempre o espaço para melhoramentos em termos do projecto e a eficácia, diz Tisdale. E também ser mais eficaz, o vector novo é igualmente muito mais fácil e mais barato de produzir.

Orientação estrutural reversa

Para as últimas três décadas, os pesquisadores têm projectado estes vectores em uma orientação estrutural reversa, que significasse que os genes correctivos que são introduzidos no vector são traduzidos da direita para a esquerda (ou para trás).

Esta orientação reversa é necessário devido à expressão sensível de um segmento genético no vector chamado o intron 2. Este componente molecular é exigido para a expressão genética de nível elevado da beta-globina, mas se esquerdo-está orientado (para a frente) no sentido natural, esquerda para a direita, obtem excluído durante o processo usual da preparação do vector.

As aproximações da terapia genética que usam estes vectores reverso-orientados para a doença da célula falciforme têm sido até agora encorajadoras, mas Tisdale e equipe dizem que este processo de tradução do gene fez a preparação do vector e a eficiência de transferência do gene mais desafiante.

Remodelando o vector

Aproximadamente dez anos há, Tisdale e colegas começou trabalhar em maneiras de melhorar o veículo de entrega da beta-globina. Agora, controlaram remodelar o vector de modo que o intron 2 fosse deixado intacto e traduzido no sentido dianteiro.

Isto simplificou-o o processo e quando o vector novo foi testado nos ratos e nos macacos, de tradução do gene entregou até seis genes mais terapêuticos da beta-globina das épocas do que vectores convencionais.

Igualmente teve uma eficiência maior da transdução dos dez-tempos, que fosse uma medida da capacidade do vector para incorporar os genes correctivos nas pilhas da medula.

Nosso laboratório tem trabalhado em melhorar vectores da beta-globina por quase uma década… e decidido finalmente tentá-lo radical algo diferente-e trabalhou. Estes resultados trazem-nos mais perto de uma aproximação curativa da terapia genética para desordens da hemoglobina.”

John Tisdale, investigador superior, NIH

O vector novo igualmente demonstrou a longevidade, permanecendo no lugar por uns quatro anos inteiros após a transplantação.

Além disso, os pesquisadores encontraram que o vector novo poderia ser produzido em quantidades muito maiores do que o vector convencional, potencial cortando custos e ganhando o tempo na produção industrial em grande escala.

“Neste relatório, nós descrevemos um vector globina-expressando dianteiro-orientado que retenha o intron 2, conseguimos titers altos do vector, e os resultados na transdução eficiente do ser humano HSCs in vitro e em ratos do xenograft e em rhesus HSCs in vivo,” escrevem a equipe.

Passos seguintes

Em seguida, o vector NIH-patenteado deverá ser testado nos ensaios clínicos. Pacientes calculados os 27 de uma célula falciforme têm-se submetido já à terapia genética experimental que usa vectores convencionais.

O NIH está trabalhando para expedir a revelação das terapias genéticas, incluindo o gene que edita, com sua iniciativa da célula falciforme da cura, que é a parte da organização maior, aproximação multi-pontada a reduzir a carga de desordens de sangue.

Os povos com doença da célula falciforme que estão interessados na participação em uma experimentação podem encontrar que se estão registrando actualmente por clinicaltrials.gov de visita.

Source:
Journal reference:

Uchida, N. et al. (2019) Development of a forward-oriented therapeutic lentiviral vector for hemoglobin disorders. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-12456-3

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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