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Les chercheurs de mont Sinaï découvrent comment la triangle d'ADN polymérase reproduit le génome

Les chercheurs de mont Sinaï ont découvert comment la triangle d'ADN polymérase d'enzymes fonctionne pour reproduire le génome que les cellules remettent vers le bas d'un rétablissement au prochain. Dans une étude publiée en nature structurelle et biologie moléculaire, l'équipe aussi rapportée comment certaines mutations peuvent moduler l'activité de cette enzyme, menant aux cancers et à d'autres maladies.

La triangle d'ADN polymérase sert de duplicateur aux millions aux milliards de paires de bases en être humain et d'autres génomes. Nous pouvions présenter pour la première fois une structure de proche-atomique-définition de l'enzyme complète en plein pendant la synthèse d'ADN. Cette connaissance promeut notre compréhension fondamentale de cette enzyme complexe qui est essentielle pour la survie dans des organismes plus élevés des êtres humains à la levure. En même temps, notre travail fournit des analyses dans la façon dont les cancers peuvent surgir quand la triangle d'ADN polymérase ne fonctionne pas correctement, et offrent une base nouvelle pour concevoir des inhibiteurs de la polymérase qui pourrait potentiellement servir de traitement efficace dans certains cancers.

Aneel Aggarwal, PhD, professeur des sciences pharmacologiques à l'École de Médecine d'Icahn au mont Sinaï

Tandis que la triangle d'ADN polymérase a été étudiée par des scientifiques pendant des décennies, beaucoup de questions demeurent au sujet de son architecture générale et dynamique. « Nous avons montré comment les pièces variées de cette machine compliquée fonctionnent de manière synchrone entre eux pour copier le génome avec l'exactitude étonnante, » explique M. Aggarwal. Son équipe, que le co-auteur inclus Rinku Jain, PhD, professeur adjoint des sciences pharmacologiques à l'École de Médecine d'Icahn, a également tracé un certain nombre de mutations héritées (qui sont réussies vers le bas du parent à l'enfant) et les mutations somatiques (qui se produisent par hasard pendant le quelqu'un vie) dans la triangle d'ADN polymérase à la laquelle sont associés « hypermutated » des tumeurs. En plus des cancers, ces mutations peuvent être associées à l'hypoplasie mandibulaire de multi-sympt40me, à la surdité, et au syndrome de lipodystrophy.

L'essentiel au travail des chercheurs de mont Sinaï étaient des progrès récents dans la microscopie de cryo-électron. Cette technologie, qui tient compte de la représentation des molécules rapidement congelées en solution, révolutionne l'inducteur de la biologie structurelle par ses illustrations à haute résolution. Cette technique a permis au M. Aggarwal et son équipe d'examiner non seulement différents atomes de la triangle d'ADN polymérase mais également comment ils déménagent pour réaliser la réplication précise du génome. L'intégrale à cette phase de la recherche était le partenariat du mont Sinaï avec le centre de microscopie électronique de Simons à New York City.

La construction sur son dernier travail d'inauguration autour de triangle d'ADN polymérase, mont Sinaï continuera à explorer la seuls structure et mécanisme de la polymérase, en particulier sa relation au cancer et à la pathogénie de la maladie. « Nous savons que certains cancers deviennent dépendants de cette enzyme pour leur survie, » dit M. Aggarwal, « et empêcher son activité pourrait fournir un hublot thérapeutique précieux pour la future recherche médicale. »

Source:
Journal reference:

Jain, R. et al. (2019) Cryo-EM structure and dynamics of eukaryotic DNA polymerase δ holoenzyme. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-019-0305-z