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I ricercatori di monte Sinai scoprono come il delta della DNA polimerasi duplica il genoma

I ricercatori di monte Sinai hanno scoperto come il delta della DNA polimerasi degli enzimi funziona per duplicare il genoma che le celle passano da una generazione al seguente. In uno studio pubblicato nella biologia strutturale & molecolare della natura, il gruppo egualmente ha riferito come determinate mutazioni possono modulare l'attività di questo enzima, piombo ai cancri e ad altre malattie.

Il delta della DNA polimerasi servisce da duplicatore per milioni a miliardi di coppie di basi in essere umano ed altri genoma. Potevamo presentare per la prima volta una struttura di quasi-atomico-risoluzione dell'enzima completo proprio nell'atto della sintesi del DNA. Questa conoscenza avanza la nostra conoscenza di base di questo enzima complesso che è essenziale per la sopravvivenza negli più alti organismi dagli esseri umani a lievito. Allo stesso tempo, il nostro lavoro fornisce le comprensioni in come i cancri possono sorgere quando il delta della DNA polimerasi non sta funzionando correttamente ed offre una base novella per la progettazione degli inibitori della polimerasi che potrebbe potenzialmente servire da efficace trattamento in determinati cancri.

Aneel Aggarwal, PhD, il professor delle scienze farmacologiche alla scuola di medicina di Icahn al monte Sinai

Mentre il delta della DNA polimerasi è stato studiato dagli scienziati per le decadi, molte domande rimangono circa la sue architettura globale e dinamica. “Abbiamo mostrato come i vari pezzi di questo lavoro a macchina complicato contemporaneamente tra loro copiare il genoma con accuratezza stupefacente,„ spiega il Dott. Aggarwal. Il suo gruppo, che il co-author incluso Rinku Jain, PhD, assistente universitario delle scienze farmacologiche alla scuola di medicina di Icahn, egualmente ha mappato una serie di mutazioni ereditate (che sono passate giù dal genitore al bambino) e mutazioni somatiche (che si presentano per caso durante il qualcuno vita) nel delta della DNA polimerasi cui sono associati con “hypermutated„ i tumori. Oltre ai cancri, queste mutazioni possono essere associate con l'ipoplasia mandibolare di multi-sintomo, la sordità e la sindrome di lipodistrofia.

Essenziali al lavoro dei ricercatori di monte Sinai erano gli avanzamenti recenti nella microscopia dell'cryo-elettrone. Questa tecnologia, che tiene conto la rappresentazione delle molecole in soluzione rapido congelate, sta rivoluzionando il campo di biologia strutturale attraverso le sue maschere ad alta definizione. Questa tecnica ha permesso che il Dott. Aggarwal ed il suo gruppo esaminasse non solo i diversi atomi del delta della DNA polimerasi ma anche come si muovono per raggiungere la replica accurata del genoma. La totalità a questa fase della ricerca era l'associazione del monte Sinai con il centro di microscopia elettronica di Simons in New York.

L'edilizia sul suo ultimo lavoro approfondito intorno al delta della DNA polimerasi, monte Sinai continuerà ad esplorare la struttura ed il meccanismo unici della polimerasi, specialmente la sua relazione a cancro ed alla patogenesi di malattia. “Sappiamo che determinati cancri diventano dipendenti da questo enzima per la loro sopravvivenza,„ diciamo il Dott. Aggarwal, “ed inibire la sua attività potrebbe fornire una finestra terapeutica apprezzata per ricerca medica futura.„

Source:
Journal reference:

Jain, R. et al. (2019) Cryo-EM structure and dynamics of eukaryotic DNA polymerase δ holoenzyme. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-019-0305-z