Os pesquisadores do monte Sinai descobrem como o delta da polimerase de ADN duplica o genoma

Os pesquisadores do monte Sinai descobriram como o delta da polimerase de ADN da enzima trabalha para duplicar o genoma que as pilhas entregam para baixo de uma geração ao seguinte. Em um estudo publicado na biologia estrutural & molecular da natureza, a equipe igualmente relatou como determinadas mutações podem modular a actividade desta enzima, conduzindo aos cancros e às outras doenças.

O delta da polimerase de ADN serve como a máquina de duplicação para milhões a biliões de pares baixos no ser humano e nos outros genomas. Nós podíamos apresentar pela primeira vez uma estrutura da próximo-atômico-definição da enzima completa em pleno acto da síntese do ADN. Este conhecimento promove nossa compreensão básica desta enzima complexa que é essencial para a sobrevivência em uns organismos mais altos dos seres humanos ao fermento. Ao mesmo tempo, nosso trabalho fornece introspecções em como os cancros podem elevarar quando o delta da polimerase de ADN não está funcionando correctamente, e oferecem uma base nova para projetar inibidores da polimerase que poderia potencial servir como o tratamento eficaz em determinados cancros.

Aneel Aggarwal, PhD, professor de ciências farmacológicas na Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai

Quando o delta da polimerase de ADN for estudado por cientistas por décadas, muitas perguntas permanecem sobre suas arquitetura total e dinâmica. “Nós mostramos como as várias partes desta máquina complicada trabalham synchronously um com o outro para copiar o genoma com precisão surpreendente,” explicamos o Dr. Aggarwal. Sua equipe, que o co-autor incluído Rinku Jain, PhD, professor adjunto de ciências farmacológicas na Faculdade de Medicina de Icahn, igualmente traçou um número de mutações herdadas (que são passadas para baixo do pai à criança) e as mutações somáticas (que ocorrem por acaso durante alguém vida) no delta da polimerase de ADN que são associados com “hypermutated” tumores. Além do que cancros, estas mutações podem ser associadas com a hipoplasia do multi-sintoma, a surdez, e a síndrome mandibulares do lipodystrophy.

Essenciais ao trabalho dos pesquisadores do monte Sinai eram os avanços recentes na microscopia do cryo-elétron. Esta tecnologia, que permite a imagem lactente de moléculas ràpida congeladas na solução, está revolucionando o campo da biologia estrutural através de suas imagens de alta resolução. Esta técnica permitiu que o Dr. Aggarwal e sua equipe examinasse não somente átomos individuais do delta da polimerase de ADN mas também como se movem para conseguir a réplica exacta do genoma. A integral a esta fase da pesquisa era a parceria do monte Sinai com o centro da microscopia de elétron de Simons em New York City.

A construção em seu trabalho inovador mais atrasado em torno do delta da polimerase de ADN, monte Sinai continuará a explorar a estrutura e o mecanismo originais da polimerase, particularmente seu relacionamento ao cancro e à patogénese da doença. “Nós sabemos que determinados cancros se tornam dependentes desta enzima para sua sobrevivência,” dizemos o Dr. Aggarwal, “e inibir sua actividade poderia fornecer um indicador terapêutico valioso para a investigação médica futura.”

Source:
Journal reference:

Jain, R. et al. (2019) Cryo-EM structure and dynamics of eukaryotic DNA polymerase δ holoenzyme. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-019-0305-z