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Los investigadores del monte Sinaí descubren cómo el delta de la polimerasa de DNA duplica el genoma

Los investigadores del monte Sinaí han descubierto cómo el delta de la polimerasa de DNA de la enzima trabaja para duplicar el genoma que las células imponen a partir de una generación al siguiente. En un estudio publicado en biología estructural y molecular de la naturaleza, las personas también denunciaron cómo ciertas mutaciones pueden modular la actividad de esta enzima, llevando a los cánceres y a otras enfermedades.

El delta de la polimerasa de DNA sirve como la multicopista para millones a los mil millones de pares bajos en ser humano y otros genomas. Podíamos presentar por primera vez una estructura de la cercano-atómico-resolución de la enzima completa en pleno acto de síntesis de la DNA. Este conocimiento fomenta nuestra comprensión básica de esta enzima compleja que sea esencial para la supervivencia en organismos más altos de seres humanos para la levadura. Al mismo tiempo, nuestro trabajo ofrece discernimientos en cómo los cánceres pueden presentarse cuando no está funcionando el delta de la polimerasa de DNA correctamente, y ofrecen una base nueva para diseñar los inhibidores de la polimerasa que podría potencialmente servir como tratamiento efectivo en ciertos cánceres.

Aneel Aggarwal, doctorado, profesor de ciencias farmacológicas en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí

Mientras que el delta de la polimerasa de DNA ha sido estudiado por los científicos por décadas, sigue habiendo muchas preguntas sobre su configuración total y dinámica. “Mostramos cómo los diversos pedazos de esta máquina complicada trabajan síncrono el uno con el otro para copiar el genoma con exactitud asombrosa,” explicamos al Dr. Aggarwal. Sus personas, que el co-autor incluido Rinku Jain, doctorado, profesor adjunto de ciencias farmacológicas en la Facultad de Medicina de Icahn, también correlacionó varias mutaciones heredadas (que se pasan hacia abajo de padre al niño) y las mutaciones somáticas (que ocurren por casualidad durante alguien curso de la vida) en el delta de la polimerasa de DNA al cual se asocian “hypermutated” tumores. Además de cánceres, estas mutaciones se pueden asociar a hipoplasia del multi-síntoma, a sordera, y a síndrome de la mandíbula de la lipodistrofia.

Esenciales para el trabajo de los investigadores del monte Sinaí eran los avances recientes en microscopia del cryo-electrón. Esta tecnología, que permite la proyección de imagen de moléculas rápidamente congeladas en la solución, está revolucionando el campo de la biología estructural a través de sus retratos de alta resolución. Esta técnica permitió que el Dr. Aggarwal y sus personas examinara no sólo los átomos individuales del delta de la polimerasa de DNA pero también cómo se mueven para lograr la réplica exacta del genoma. El integral a esta fase de la investigación era la sociedad del monte Sinaí con el centro de la microscopia electrónica de Simons en New York City.

El edificio en su último trabajo innovador alrededor del delta de la polimerasa de DNA, monte Sinaí continuará explorar la estructura y el mecanismo únicos de la polimerasa, determinado su lazo al cáncer y a la patogenesia de la enfermedad. “Sabemos que ciertos cánceres llegan a ser relacionados en esta enzima para su supervivencia,” decimos al Dr. Aggarwal, “y la inhibición de su actividad podría ofrecer una ventana terapéutica valiosa para la investigación médica futura.”

Source:
Journal reference:

Jain, R. et al. (2019) Cryo-EM structure and dynamics of eukaryotic DNA polymerase δ holoenzyme. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-019-0305-z