Voie neuve d'éviter des parasites de malaria de la reproduction

Une collaboration internationale neuve signale que le TCMDC-135051 appelé composé est capable d'éviter la synthèse d'une protéine qui est exigée pour l'accroissement du falciparum de Plasmodium, un de la substance du parasite de Plasmodium qui entraîne la malaria. L'étude, rapportée en la Science de tourillon, a pu mener au développement d'un médicament antimalarique neuf.

Illustration du falciparum 3d de Plasmodium - crédit d
Illustration du falciparum 3d de Plasmodium - crédit d'illustration : sciencepics/Shutterstock

Le composé empêche l'activité d'une protéine kinase appelée d'enzymes parasites qui règle l'ARN épissant, et est principal à l'activité de presque chaque procédé dans la cellule. En même temps il n'affecte pas la forme humaine de l'enzyme, qui exclurait son utilisation comme médicament.

Le composé empêche les enzymes principales, interrompant le cycle de vie du parasite dans les organismes humains et évitant la boîte de vitesses pour diriger des insectes. Crédit d
Le composé empêche les enzymes principales, interrompant le cycle de vie du parasite dans les organismes humains et évitant la boîte de vitesses pour diriger des insectes. Crédit d'image : CQMED

Libérer à l'extérieur les parasites

La malaria prend un péage lourd la vie humaine, avec les presque 500.000 morts et plus de 200 millions de cas neufs par année. Beaucoup de médicaments ont été conçus pour traiter l'infection parasite, mais la résistance se développe rapidement dans la plupart des cas. Cependant, dans le cas de TCMDC-135051, elle affecte la protéine kinase comme une cycline PfCLK3 du falciparum de P. qui est une enzyme indispensable dans son cycle de vie. Elle fait ceci sans affecter la protéine kinase humaine. Le parasite plasmodial passe par des phases asexuelles et sexuelles dans son cycle de vie. Avec le mode asexuel de la reproduction il peut proliférer et s'écarter à d'autres cellules dans le fuselage. Pendant la phase sexuelle il forme les gametocytes qui peuvent obtenir de nouveau dans d'autres moustiques de compléter son développement et d'infecter d'autres êtres humains.

Le chercheur Paulo Godoi dit, la « inhibition de PfCLK3 affecte le parasite dans les deux l'étape asexuelle de son développement, quand elle prolifère en cellules humaines et entraîne des sympt40mes, et l'étape sexuelle, quand elle peut être transmise de nouveau à l'insecte de vecteur, répétant le cycle en infectant d'autres êtres humains. » D'autres effets du composé ont été également explorés pour gagner une compréhension saine de la façon dont cela fonctionne.

Comment ils l'ont fait

Le projet a été stimulé par la nécessité de développer les médicaments neufs qui peuvent fonctionner des voies neuves d'arrêter l'écart du parasite des moustiques aux êtres humains et de traiter la maladie elle-même, parce que le parasite malarique est notoirement rapide dans la résistance se développante. La recherche antérieure par les mêmes chercheurs avait produit une liste de 36 enzymes de protéine kinase qui sont exigées pour que le parasite se reproduise dans les globules sanguins. Parmi ces derniers, ils ont maintenant sélecté un inhibiteur PfCLK3 comme composé d'objectif, puisque c'était une petite molécule et a joué une partie fondamentale dans des procédés de réglementation de cellules. L'étude impliquée examinant presque 25.000 composés utilisant des analyses de haut-débit pour recenser des molécules avec l'inhibition sélectrice de PfCLK3. Les chercheurs ont constaté que TCMDC-135051 était le plus sélecteur et puissant de toutes les molécules examinées.

Le composé neuf a pu être développé en tueur extrêmement efficace contre le falciparum malarique de Plasmodium de parasite dû à sa capacité d'arrêter le développement du parasite à toutes les étapes, si le schizont de sang, le schizont de foie ou les étapes gametocytic. Ceci se produit parce qu'il évite l'épissure de l'ARN, qui diffuse l'information génétique hors du noyau dans le cytoplasme ; en arrêtant ceci, le composé neuf évite la production de la protéine des gènes du parasite.  De cette façon, le composé a pu être développé en médicament pour empêcher l'écart, pour éviter l'infection, ainsi que pour guérir la maladie elle-même.

De plus, les découvertes tôt indiquent également une possibilité de pouvoir traiter la malaria provoqué aussi bien e par l'autre substance du Plasmodium, puisqu'on a observé l'activité in vitro contre l'enzyme CLK3 dans les cultures cellulaires dérivées du vivax de Plasmodium, du knowlesi de Plasmodium et du berghei de Plasmodium. Après cette observation, elles ont vérifié l'inhibiteur chez les souris avec l'infection de berghei de Plasmodium, et ceci a prouvé qu'en juste cinq jours il n'y avait aucun parasite détectable dans la circulation sanguine.

Sécurité première

Le travail a été également partagé avec des chercheurs à l'université du centre de Campinas pour la chimie médicinale (CQMED-UNICAMP) dans la condition de São Paulo, Brésil. C'était afin d'éliminer n'importe quelle interférence avec la réplication de cellule humaine par l'interaction de cette molécule neuve avec des enzymes humaines de protéine kinase. Les homologues humaines avec la similitude la plus grande au PfCLK3 du falciparum de Plasmodium est PRPF4B. L'équipe de CQMED a été déjà occupée à étudier les fonctionnements de cette enzyme, ainsi il était naturel qu'ils devraient être invités pour certifier la sécurité de cette molécule. Ils ont incubé l'enzyme de PRPF4B avec l'augmentation des concentrations de la molécule nouvelle, et ont trouvé que c'à aucun niveau était lui capable empêcher l'enzyme humaine, étant cents fois moins actif contre la protéine kinase humaine.

Le test initial de sécurité ayant été réussi, les chercheurs planification pour travailler à modifier la molécule encore plus pour la rendre encore plus sûre pour l'usage humain. Ils prévoient un écartement de l'an 3-5 avant que la prochaine mesure de conduire un test clinique chez l'homme puisse être prise.

Source:
Journal reference:

Validation of the protein kinase PfCLK3 as a multistage cross-species malarial drug target, Vol. 365, Issue 6456, eaau1682, DOI: 10.1126/science.aau1682, https://science.sciencemag.org/content/365/6456/eaau1682

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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