Maneira nova de impedir erros da malária da criação de animais

Uma colaboração internacional nova relata que o composto chamado TCMDC-135051 é capaz de impedir a síntese de uma proteína que seja exigida para o crescimento no falciparum do Plasmodium, uma da espécie do parasita do Plasmodium que causa a malária. O estudo, relatado na ciência do jornal, podia conduzir à revelação de uma droga antimalárica nova.

Ilustração do falciparum 3d do Plasmodium - crédito da ilustração: sciencepics/Shutterstock
Ilustração do falciparum 3d do Plasmodium - crédito da ilustração: sciencepics/Shutterstock

O composto inibe a actividade de uma enzima parasítica chamada a quinase de proteína que regula o RNA que emenda, e é fundamental à actividade de quase cada processo dentro da pilha. Ao mesmo tempo não afecta o formulário humano da enzima, que impossibilitaria seu uso como uma droga.

O composto inibe as enzimas chaves, interrompendo o ciclo de vida do parasita em organismos humanos e impedindo a transmissão para vector insectos. Crédito de imagem: CQMED
O composto inibe as enzimas chaves, interrompendo o ciclo de vida do parasita em organismos humanos e impedindo a transmissão para vector insectos. Crédito de imagem: CQMED

Cancelando para fora os parasita

A malária toma um pedágio pesado na vida humana, com quase 500.000 mortes e sobre 200 milhão novos casos um o ano. Muitas drogas foram planejadas para tratar a infecção parasítica, mas a resistência torna-se rapidamente na maioria dos casos. Contudo, no caso de TCMDC-135051, afecta falciparum do P. cyclin-dependente-como a quinase de proteína PfCLK3 que é uma enzima vital em seu ciclo de vida. Faz esta sem afetar a quinase de proteína humana. O parasita plasmodial atravessa fases assexuadas e sexuais em seu ciclo de vida. Com o modo assexuado de reprodução pode proliferar e espalhar a outras pilhas dentro do corpo. Na fase sexual forma os gametocytes que podem conseguir de novo em outros mosquitos terminar sua revelação e contaminar outros seres humanos.

O pesquisador Paulo Godoi diz, a “inibição de PfCLK3 afecta o parasita em ambos a fase assexuada de sua revelação, quando prolifera em pilhas humanas e causa sintomas, e a fase sexual, quando pode ser transmitida de volta ao insecto do vector, repetindo o ciclo contaminando outros seres humanos.” Outros efeitos do composto foram explorados igualmente para ganhar uma compreensão sadia de como trabalha.

Como a fizeram

O projecto foi estimulado pela necessidade de desenvolver as drogas novas que podem trabalhar em maneiras novas de parar a propagação do parasita dos mosquitos aos seres humanos e de tratar a doença própria, porque o parasita malárico é notòria rápido na resistência se tornando. A pesquisa prévia pelos mesmos pesquisadores tinha produzido uma lista de 36 enzimas da quinase de proteína que são exigidas para que o parasita se replicate nos glóbulos. Entre estes, seleccionaram agora um inibidor PfCLK3 como o composto do alvo, desde que era uma molécula pequena e fazia uma parte fundamental em processos de regulamento da pilha. O estudo envolveu selecionar quase 25.000 compostos usando ensaios da alto-produção para identificar moléculas com inibição selectiva de PfCLK3. Os pesquisadores encontraram que TCMDC-135051 era o mais selectivo e poderoso de todas as moléculas selecionadas.

O composto novo podia ser desenvolvido em um assassino extremamente poderoso contra o falciparum malárico do Plasmodium do parasita devido a sua capacidade para prender a revelação do parasita em todas as fases, se o schizont do sangue, o schizont do fígado ou as fases gametocytic. Isto ocorre porque impede a emenda do RNA, que leva a informação genética fora do núcleo no citoplasma; parando isto, o composto novo impede a produção de proteína dos genes do parasita.  Desta maneira, o composto podia ser desenvolvido em uma droga para inibir a propagação, para impedir a infecção, assim como para curar a doença própria.

Além, os resultados adiantados igualmente indicam uma possibilidade de poder tratar a malária causada pela outra espécie de Plasmodium também, desde que a actividade foi observada in vitro contra a enzima CLK3 nas culturas celulares derivadas do vivax do Plasmodium, do knowlesi do Plasmodium e do berghei do Plasmodium. Depois desta observação, testaram o inibidor nos ratos com infecção do berghei do Plasmodium, e este mostrou que em apenas cinco dias não havia nenhum parasita detectável na circulação sanguínea.

Segurança em primeiro lugar

O trabalho foi compartilhado igualmente com os pesquisadores na universidade do centro de Campinas para a química medicinal (CQMED-UNICAMP) no estado de São Paulo, Brasil. Esta era a fim ordenar para fora toda a interferência com a réplica da pilha humana pela interacção desta molécula nova com as enzimas humanas da quinase de proteína. As contrapartes humanas com a grande similaridade ao PfCLK3 dos falciparum do Plasmodium são PRPF4B. A equipe de CQMED foi contratada já em estudar as funções desta enzima, assim que era natural que devem ser pedidas para certificar a segurança desta molécula. Incubaram a enzima de PRPF4B com concentrações crescentes da molécula nova, e encontraram-na que aquele a nenhum nível era ele capaz de inibir a enzima humana, sendo cem vezes menos activo contra a quinase de proteína humana.

Com o teste inicial da segurança que está sendo passado, os pesquisadores planeiam trabalhar em alterar a molécula ainda mais para fazê-la ainda mais segura para o uso humano. Prevêem uma diferença do ano 3-5 antes que o passo seguinte de conduzir um ensaio clínico nos seres humanos possa ser tomado.

Source:
Journal reference:

Validation of the protein kinase PfCLK3 as a multistage cross-species malarial drug target, Vol. 365, Issue 6456, eaau1682, DOI: 10.1126/science.aau1682, https://science.sciencemag.org/content/365/6456/eaau1682

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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