Nueva manera de prevenir fallos de funcionamiento de la malaria de la cría

Una nueva colaboración internacional denuncia que la composición llamada TCMDC-135051 es capaz de prevenir la síntesis de una proteína que se requiera para el incremento en falciparum del Plasmodium, uno de la especie del parásito del Plasmodium que causa malaria. El estudio, denunciado en la ciencia del gorrón, podía llevar al revelado de una nueva droga antimalarial.

Ejemplo del falciparum 3d del Plasmodium - haber del ejemplo: sciencepics/Shutterstock
Ejemplo del falciparum 3d del Plasmodium - haber del ejemplo: sciencepics/Shutterstock

La composición inhibe la actividad de una enzima parásita llamada la cinasa de proteína que regula el ARN que empalma, y es fundamental a la actividad de casi cada proceso dentro de la célula. Al mismo tiempo no afecta a la forma humana de la enzima, que impediría su uso como droga.

La composición inhibe las enzimas dominantes, interrumpiendo el ciclo vital del parásito en organismos humanos y previniendo la transmisión para vector insectos. Haber de imagen: CQMED
La composición inhibe las enzimas dominantes, interrumpiendo el ciclo vital del parásito en organismos humanos y previniendo la transmisión para vector insectos. Haber de imagen: CQMED

Vaciar los parásitos

La malaria toma un peaje pesado en vida humana, con casi 500.000 muertes y sobre 200 millones de nuevos casos al año. Muchas drogas se han ideado para ocuparse de la infección parásita, pero la resistencia se convierte rápidamente en la mayoría de los casos. Sin embargo, en el caso de TCMDC-135051, afecta a falciparum del P. cyclin-relacionado-como la cinasa de proteína PfCLK3 que es una enzima vital en su ciclo vital. Hace esto sin afectar a la cinasa de proteína humana. El parásito plasmodial pasa con fases asexuales y sexuales en su ciclo vital. Con la manera asexual de la reproducción puede proliferar y extenderse a otras células dentro de la carrocería. En la fase sexual forma los gametocytes que pueden conseguir nuevamente dentro de otros mosquitos terminar su revelado e infectar a otros seres humanos.

El investigador Pablo Godoi dice, la “inhibición de PfCLK3 afecta al parásito en ambos el escenario asexual de su revelado, cuando prolifera en células humanas y causa síntomas, y el escenario sexual, cuando puede ser transmitida de nuevo al insecto del vector, relanzando el ciclo infectando a otros seres humanos.” Otros efectos de la composición también fueron explorados para ganar una comprensión sana de cómo trabaja.

Cómo la hicieron

El proyecto fue estimulado por la necesidad de desarrollar las nuevas drogas que pueden trabajar de nuevas maneras de parar la extensión del parásito de mosquitos a los seres humanos y de tratar la enfermedad sí mismo, porque el parásito palúdico es notorio rápido en resistencia que se convierte. La investigación anterior de los mismos investigadores había presentado un filete de 36 enzimas de la cinasa de proteína que se requieren para que el parásito se repliegue en los glóbulos. Entre éstos, ahora seleccionaron un inhibidor PfCLK3 como la composición del objetivo, puesto que era una pequeña molécula e hizo a una parte fundamental en procesos de regulación de la célula. El estudio implicó el revisar de casi 25.000 composiciones usando análisis de la alto-producción para determinar las moléculas con la inhibición selectiva de PfCLK3. Los investigadores encontraron que TCMDC-135051 era el más selectivo y potente de todas las moléculas revisadas.

La nueva composición se podía desarrollar en un asesino extremadamente potente contra el falciparum palúdico del Plasmodium del parásito debido a su capacidad de arrestar el revelado del parásito en todos los escenarios, si el schizont de la sangre, el schizont del hígado o los escenarios gametocytic. Esto ocurre porque previene empalmar del ARN, que lleva la información genética fuera del núcleo en el citoplasma; parando esto, la nueva composición previene la producción de proteína de los genes del parásito.  De esta manera, la composición se podía desarrollar en una droga para inhibir la extensión, para prevenir la infección, así como para curar la enfermedad sí mismo.

Además, las conclusión tempranas también indican una posibilidad de poder tratar la malaria causada por la otra especie de Plasmodium también, puesto que la actividad in vitro fue observada contra la enzima CLK3 en los cultivos celulares derivados de vivax del Plasmodium, de knowlesi del Plasmodium y de berghei del Plasmodium. Después de esta observación, probaron el inhibidor en ratones con la infección del berghei del Plasmodium, y ésta mostró que en apenas cinco días no había parásitos perceptibles en la circulación sanguínea.

Seguridad primero

El trabajo también fue compartido con los investigadores en la universidad del centro de Campinas para la química medicinal (CQMED-UNICAMP) en el estado de São Paulo, el Brasil. Éste era para eliminar cualquier interferencia con la réplica de la célula humana por la acción recíproca de esta nueva molécula con las enzimas humanas de la cinasa de proteína. Las contrapartes humanas con la semejanza más grande al PfCLK3 de los falciparum del Plasmodium son PRPF4B. Contrataron a las personas de CQMED ya a estudiar las funciones de esta enzima, así que era natural que deben ser pedidas para certificar el seguro de esta molécula. Incubaron la enzima de PRPF4B con el aumento de concentraciones de la molécula nueva, y encontraron que eso en ningún nivel era él capaz de inhibir la enzima humana, siendo cientos veces menos activo contra cinasa de proteína humana.

Con la prueba inicial del seguro que es pasada, los investigadores proyectan trabajar en la modificación de la molécula aún más todavía para hacerla más segura para el uso humano. Preven un entrehierro del año 3-5 antes de que la medida siguiente de conducto una juicio clínica en seres humanos pueda ser tomada.

Source:
Journal reference:

Validation of the protein kinase PfCLK3 as a multistage cross-species malarial drug target, Vol. 365, Issue 6456, eaau1682, DOI: 10.1126/science.aau1682, https://science.sciencemag.org/content/365/6456/eaau1682

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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